绪论遗传病:因遗传因素缺陷导致的疾病称为遗传病.遗传性疾病的特征和类型特征：与遗传物质（基因/染色体）改变相关具有一定形式的遗传性、一定的家族聚集性表现出先天性➢大多数遗传病为先天性疾病，但先天性疾病不一定是遗传病。

➢大多数遗传病表现出家族聚集性，但家族性疾病不一定是遗传病。

分类：1．染色体病2．单基因遗传病3．多基因遗传病（复杂疾病）4．线粒体遗传病5．体细胞遗传病遗传的分子基础基因组：某物种单倍体细胞所具有的遗传信息的总和。

对于人来说，是22条常染色体＋1条X染色体+1条Y染色体+线粒体(mtDNA)。

单一序列：又称为单拷贝序列，是基因组中重复数为1或很少的序列。

大多数结构基因是单拷贝序列。

重复序列：重复序列是基因组中重复数达到一定数量的序列。

少数结构基因或基因内存在重复序列。

高度重复序列：由很短的碱基序列组成，重复单位长度300bp以下，重复次数106~108。

常呈串联重复排列。

卫星DNA：富含A/T, 主要位于染色体的着丝粒，端粒和Y染色体长臂上的异染色质区。

卫星DNA重复频率高达106，重复长度达105bp。

微卫星DNA：重复单位序列最短，只有2～6bp，串联成簇，长度50～100bp，又称为短串联重复序列（STR）。

广泛分布于基因组中。

人类基因组至少有30000个不同的微卫星位点，群体中表现出高度多态性，不同个体间有明显差别，但在遗传上却是高度保守的，因此可作为重要的遗传标记，广泛用于基因定位的连锁分析、种属和个体识别及亲子鉴定。

“遗传标记”的特点：群体多态，遗传稳定多基因家族：由某一祖先基因经过重复、突变所产生的一组基因,是一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。

基因家族中的成员可以聚集在一条染色体上形成簇，也可以分散在不同染色体上。

断裂基因：外显子与内含子间隔排列的基因称为断裂基因。

真核细胞绝大多数结构基因是断裂基因。

内含子是指在RNA加工中，被剪切去除的序列，不编码蛋白质，而保留下来的序列称为外显子。

侧翼序列：在第一个和最后一个外显子的外侧，都有一段非编码区。

称为侧翼序列，包括启动子，增强子，终止子等。

侧翼序列调节基因表达。

启动子：位于基因转录起始点上游10~200bp范围内，能与RNA聚合酶和转录因子相互作用的核苷酸序列。

包括一些DNA序列元件。

增强子:作用：增强转录特点：可以在基因的任何位置，且其功能与位置和序列方向无关，可以是5’→3’方向，也可以是3’ →5’方向。

终止子:由反向重复序列以及特定的序列5’-AATAAA-3’组成。

反向重复序列的转录产物可形成发卡结构，使转录终止。

AATAAA同时是poly A加尾信号。

突变的概念❖广义的突变(mutation)指遗传物质的改变；狭义的突变指单碱基改变。

❖突变使性状的改变为进化提供了原材料，但大多数突变通常是有害的（致畸作用）。

❖突变可以发生在生殖细胞中，能够遗传给后代；也能发生在体细胞中，称为体细胞突变(somatic mutation)，不能遗传给后代，但可在突变发生的解剖部位形成病变。

特性：多向性可逆性有害性稀有性随机性重演性突变类型：单基因遗传病基因座：指基因位于染色体上的特定位置。

等位基因：指在一个基因座上不同基因的替换形式，它们行使相同或类似的作用，编码同类蛋白。

纯合子：指同源染色体上同一基因座上的两个等位基因完全相同的个体。

杂合子：指同源染色体上同一基因座上的两个等位基因不相同的个体。

基因型：既可以指一个个体的遗传结构组成，也可指一个特定基因座上的等位基因组成。

表型：又称性状，指个体形态、功能等各方面的表现，如身高、肤色、血型、酶活力、药物耐受力乃至性格等等。

显性：纯合杂合均表达（基因或性状）。

隐性：仅纯合表达而杂合不表达（基因或性状）。

常染色体显性遗传(AD):导致疾病的基因在常染色体上，且为显性基因。

常染色体显性遗传常有5种类型:（一）完全显性1.概念：杂合子和显性纯合子有相同的表型。

既AA的表现与Aa相同。

如：Huntington舞蹈病、短指症。

2.特征：１）与性别无关，男女患病机会相同。

２）患者双亲必定有一人为患者。

同胞中约有1/2可能性为患者。

３）连续传递。

４）双亲无病，子女一般无病。

（二）不完全显性杂合子的表型介于显性纯合子和隐性纯合子之间，又称半显性。

如软骨发育不全（三）不规则显性杂合子的显性基因由于某种原因不表现出相应的性状，因此有可能在系谱中出现隔代遗传的现象。

如多指症。

（四）共显性1.概念：指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合时两种基因的作用都完全表现出来。

例如MN血型：MM：M型；MN：MN型；NN：N型2.复等位基因：①在一个基因座位上有三个以上的等位基因。

②基因突变多向性的表现。

③对于一个个体来说，只能有复等位基因中的某个或某两个。

例如ABO血型：IA; IB; i三种基因A—IAIA，Iai；B－IBIB，Ibi；AB－IAIB；O－ii根据父母血型判断子女可能的血型；根据子女血型判断父母可能的血型。

（五）延迟显性带有显性致病基因的个体，需要到一定的发育阶段才发病的现象。

如Huntington舞蹈病(30岁以后发病)。

表现度和外显率1.表现度：致病基因的表达程度。

2.外显率：某一显性基因（杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。

3.区别：表现度要说明的是在致病基因都表达的前提下表达的程度不同。

外显率阐明基因表达与否。

常染色体隐性遗传(AR):导致疾病发生的基因在常染色体上，为隐性基因，且纯合时才表现性状。

AR的遗传特征：１）与性别无关，男女发病机会相同。

２）系谱中表现散发，非连续传递。

３）患者双亲往往正常，但都为携带者。

４）近亲婚配发病率上升。

携带致病基因本人不发病者称为携带者。

类显性遗传：Aa x aa,子女1/2患病，类似显性遗传。

X连锁显性遗传(XD): 导致疾病发生的基因在X染色体上，为显性基因。

XD的遗传特征：（病例：抗维生素D佝偻病。

）1.女性患者比男性多，但病情较轻(因多数为杂合子);2.患者双亲必有一名为患者;3.男性患者的女儿全部是患者，儿子全部正常;4.女性杂合子患者的子女有1/2的可能性为患者;5.连续传递。

男性的性染色体没有同源染色体，故没等位基因，此染色体/基因的组成形式称为半合子。

X连锁隐性遗传(XR):导致疾病发生的基因在X染色体上，为隐性基因。

女性纯合时发病，男性半合时既发病。

XR的遗传特征：（病例：红绿色盲、杜氏肌营养不良、血友病(A,B)。

）1、男性患者多于女性，系谱中往往只有男性。

2、双亲无病，儿子可能发病；儿子发病，母亲肯定时携带者，女儿有1/2的可能性为携带者。

3、男性患者母系中的男性有可能是患者。

系谱呈现交叉遗传，既儿子的致病基因来自母亲，将来传给女儿。

4、女性患者的父亲一定是患者，母亲一定是携带者Y连锁遗传:导致疾病发生的基因在Y染色体上，由于Y染色体是半合子，所以Y染色体上的基因无显隐性之分。

Y连锁遗传为全男性遗传（外耳道多毛症）人线粒体基因组：双链，16569bp，其中一条为重连，一条为轻连。

基因编码物各不相同。

2种rRNA；22种tRNA；13种蛋白质。

基因中不含非编码序列，多数情况下，几乎不含终止密码，mRNA在特定区域加PolyA。

转录与翻译均在线粒体中进行。

DNA不与组蛋白结合线粒体DNA的特点：1. 具有半自主性。

(M染色体，25号染色体)；2. 基因排列紧密，无非编码序列，2条DNA链均可转录；2. 部分遗传密码与核不同。

3. 母系遗传。

（不符合经典遗传定律）。

4. 在细胞分裂间经过复制和分离5. 具有阈值效应。

6. 突变率极高（比核基因大10-20倍，4个/1000bp）。

7. 主要编码与氧化磷酸化过程相关的酶系。

遗传瓶颈：卵细胞形成过程中线粒体数量(10万)急剧减少(2－100)的过程。

这使得只有少数线粒体真正传给后代，也是造成子代差异的原因。

多质性:指多种中性突变mtDNA共存与组织细胞的现象。

异质性:指野生型mtDNA与突变型共存与组织细胞的现象。

阈值:能够引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量。

分裂旺盛的细胞表现出排斥突变型mtDNA趋势，表现野生趋同现象。

静止细胞表现出突变mtDNA复制优势，导致突变积累。

变异连续分布的性状称为数量性状，常表现出单峰(常态分布)。

例如人身高的分布、血压的分布。

变异呈不连续分布的性状称为质量性状，常表现出2-3个峰。

多基因特点:共显性、微效性、累积性。

易感性: 由遗传基础所决定一个个体患病的风险。

也可以理解为在相同环境下，不同个体患病的风险。

易感性完全由基因决定。

易患性:—在遗传因素和环境因素共同作用下一个个体患病的风险。

个体易患性存在差别，群体易患性呈现正态分布。

当一个个体的易患性达到一定限度时，这个个体就将患病，这个易患性限度称为阈值遗传度:性状/疾病发生过程中，遗传因素作用的大小(%),又称遗传率。

染色体病常染色体病的共同特征：智力低下、发育迟缓、多发畸形。

性染色体病的共同特征：性征发育不全或畸形、智力较低。

常染色体病:是由于1-22号常染色体数目或结构异常引起的疾病。

男女均发病。

共同的发病机制是基因组失衡。

本病最大特点是智力低下。

21-三体综合征临床表现：❖特殊面容—眼距宽、鼻塌平、口半开、流口水、耳廓小、手足短。

❖发育不良、肌张力低、关节松弛、新生儿有第三囟门。

❖部分患者有特殊肤纹，如通贯手、atd角达64︒(正常人41︒)。

❖半数患者伴有先天性心脏病，易感染，白血病发病率高于正常者20倍。

❖男性基本无生育能力，女性少数可有生育能力。

❖大部分寿命不长，少数可达50岁以上。

根据核型，21三体可分为三类：❑纯合型（游离型或单纯型），即47，XX/XY，＋21，占95％。

游离型全身体细胞均多一条21号染色体，临床症状典型而且显著。

❑嵌合型，常见核型为46，XX(XY)／47，XX/(XY)＋21，占1%～2%。

嵌合型症状表现取决于异常细胞所占的比例，故差异很大，但一般较典型者为轻。

❑易位型，占3%～4%。

易位型的核型有多种，最常见的是Dq21q和21qGq。

易位型的症状比纯合型的要轻些。

在各种易位中，患者染色体虽为46条，但因一条21号易位到了另一条D组或G组染色体上，再加上正常的两条21号，仍多了一条额外的21号长臂，而决定本病的关键区带为21号长臂，故临床上仍表现出21三体的症状。

产前检查:胎儿染色体检查孕妇血清标记物检查常用的血清标记物为:AFP(甲胎蛋白)↓；UE3(雌三醇)↓；HCG(绒毛膜促性腺激素)↑。

18-三体综合征临床表现：严重畸形，患儿大多在2～3个月内死亡，极个别超过儿童期，宫内发育迟缓，羊水过多，平均出生体重仅2243克，头长、枕凸，眼距宽、眼球小，嘴小，颈短，皮肤松弛。