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（3）必要时应关注其相关安全性试验资料
★ 处方设计基本要求
• 在药物和辅料有关研究的基础上，根据具体剂型的特点 及临床应用的需要，结合相关文献及具体工作实践，先 设计几种基本合理的基础处方
• 结合制备工艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、pH 、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等
– 不良反应：过敏反应、中毒性肾损害、神经毒性、心脏血管毒性等。 – 为避免严重的过敏反应，在临床上，紫杉醇注射给药前常预先注射皮 质醇类(如地塞米松)，苯海拉明和H2受体拮抗剂(如西咪替丁、雷尼
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替丁)。但这些针剂的使用仍不能有效彻底防止所有患者的不良反应 ，仍会导致部分患者注射紫杉醇后发生过敏反应。
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为评价指标，对不同处方进行系统考察
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• 通过考察确定初步处方，明确影响制剂质量的关键因素
★ 处方筛选和优化
• 在处方设计的基础上，针对确定的影响制剂质量的关 键因素，采用各种实验设计（如比较法，正交设计、 均匀设计等），做进一步优化，对关键辅料的种类和 用量进行最佳选择。 • 考察评价指标除应包括外观、色泽、澄明度、pH、含
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☆ 辅料选择案例
作用的辅料 举例：氨酪酸注射液
2.5ml/支）
• 理想辅料应该是惰性的，应尽量避免选择有药理
处方：氨酪酸50g，甘氨酸15g，加注射用水至250ml（ • 氨基酸平衡及其代谢问题，用量过大（主药的30%）， 辅料级别（注射、口服、饲料、化工等），干扰含量测 定，是否必需加入值得商榷？
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☆ 丙二醇（PG）
• 常用作溶剂、潜溶剂、润湿剂、保湿剂、防腐剂
• 浓度可到60%（小针），对于人体丙二醇注入量的安全范 围尚无明确规定 。
– 在小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等动物种属中进行了多种给药途径 的单次给药毒性试验。大多数LD50值超过了5 g/kg的限度剂量，提 示丙二醇急性毒性的相对安全。
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☆ Tween80
澄明（中药注射剂常用）
• 静脉注射iv：
• 增溶剂：可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，使药液
• 常用量0.5%-1%，主要应用于im注射，iv慎用。
– 1、急性超敏反应( Acute Hypersensitivity Reaction)
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– 可能水解释出油酸→组胺释放→急性超敏反应（犬发生率5%～40% ） →低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、 发烧、寒战
– 致敏性、皮肤刺激性较小，但可致轻度的、可逆的眼刺激性。
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– 丙二醇溶液可引起家兔及人红细胞全溶血，而某些盐可抑制丙二醇 的溶血作用。
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☆ 聚维酮（PVP）
• 聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮，PVP）是药物制剂 中广泛使用的辅料，曾经用于血浆代用品，对 某些难溶性药物具有助溶作用。 • 在静脉注射时，妨碍凝血过程，存在不安全隐
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续 • 基本分类：注射液、注射用无菌粉末和浓溶液
• 按剂型：溶液、乳状液、混悬液、粉针 • 按容量：小针、中针（20~50ml）、输液 • 按药物来源：化学药、中药、生物技术药
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• 按给药途径： im、iv、皮下、皮内、 脊髓腔注射等
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• ……
注射剂质量控制 教 续 及其安全用药
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师 药 中国药科大学 周建平
2009.4.17
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☆ 注射剂及质量要求
• 注射剂 系指供注入体内的无菌或灭菌制剂 • 基本特点
1）药效迅速、作用可靠
2）可用于不宜口服给药的患者
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3）可用于不宜口服的药物 4）发挥局部定位作用 5）给药不便、注射时疼痛 6）制造复杂、成本和价格高等
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– 5、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应 ★高浓度、大剂量使用应关注！
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☆ Cremophor
（紫杉醇注射液溶剂，>50%浓度） • iv潜在风险：
• 非离子型表面活性剂，常作为难溶性药物增溶剂静脉给药，有注射规格
– 1、可产生严重过敏反应。（抗胆固醇抗体与CrEL胶团表面的大量羟基结合，激活 补体C3，可引起肥大细胞释放组胺，产生Ⅰ型变态反应，表现为呼吸困难、皮肤潮 红、皮疹、胸痛、心动过速、低血压、荨麻疹） – 2、神经传导延迟感觉、神经病变 – 3、可溶出塑料输液器中的增塑剂邻苯二甲酸二辛酯（DEHP），引起毒性。所以， 改用玻璃或聚乙烯输液装置是预防CrEL过敏反应发生的另一措施。
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如何提高注射用药安全性？
• 处方设计是基础：科学合理，全面深入 • 制造过程是关键：依法管理，规范生产
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• 合理用药是保障：严格控制，规范使用
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注射剂的质量控制
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续 继 生产过程 师 药 临床应用
处方设计
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一、处方设计中需关注的问题
• 注射给药的必要性和合理性：药物理化和生物学性质，临床 需求（急救、休克等），用药依从性（不易口服给药等） • 剂型选择的合理性：水针、粉针、输液（无菌、热原保证， 杂质控制，生产可行，使用方便等）
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• 生物学特性（如在生理环境下的稳定性、药代动力学 性质、毒副作用及治疗窗等），为处方设计提供依据
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稳定性及其杂质变化（热压、高温灭菌）
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★ 原料药质量控制
• 应符合注射用原料药的一般要求，重点 关注 ： • 制备技术、来源的一致性 • 杂质种类、限度及其安全性 • 含量和杂质测定方法的合理性 • 分装原料的无菌及细菌内毒素限度
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注射剂的安全性
• 注射剂为直接注射进入体内的剂型，其安全性至关 重要（0.01%与100%；抢救困难、人命关天等） • 原料辅料风险？原辅料规格，增溶、抑菌、稳定剂 等辅料用量（注射级缺乏，二甘醇→丙二醇 ） • 生产过程风险？生产过程GMP、SOP，无菌、热原
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• 临床使用风险？临床给药中的滥用、不当配伍、超 大剂量、使用方法等（im→iv； iv→鞘内）
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★ 辅料选用基本原则
（1）必需是前提（如稳定剂、增溶剂等） （2）应采用符合注射规格的辅料 （3）所用辅料的种类及用量应尽可能少 （4）尽可能采用注射剂常用辅料（吐温80等）
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☆ 非注射用辅料应严格控制
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★ 辅料选用依据
• 调研分析拟用辅料理化性质与合理用量范围 • 调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间 的相容性，了解已经明确存在的辅料与辅料间 、辅料与药物间的相互作用
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★ 辅料质量控制
• 未批准供注射用的辅料：
（1）在国外上市注射剂中已使用的进口辅料（原生产企 业）。关注国外药用依据、执行标准及检验报告 （2）有注射使用依据，尚无符合注射用标准产品生产或
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进口的辅料。关注精制工艺及其选择依据、内控注射 用标准的制定依据及其执行标准及检验报告
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的有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件）
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★ 国外注射剂质量事件回顾
到污染，导至败血症的出现。
• 20世纪70年代，美国的一些制药厂生产的静脉注射剂受
– 有统计数字表明, 美国1976年前10 年内因质量问题从市场撤回输 液产品的事件超过600 起, 410 个人受到伤害, 54 人死亡。
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• 使用时需慎重，应对其进行继续深入研究，进一步暴露其可能存在的 毒副作用。
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☆ EDTA
• 作为金属离子络合剂，可以络合注射液中的金属离 子（原辅料、生产管道、包装容器中带入） • 注射进入人体内可以螯合体内的钙离子，造成人体 内血钙浓度降低，因而其用量一定要低于其安全限 量或改用安全性更好的络合剂依地酸钙钠。
• 1972年，英国德旺波特医院制备的静脉注射剂制备的静 脉注射液在经消毒后有部分药液未达到无菌以致造成病 人使用后6人因败血症死亡。
– 专家进行了调查，结果认为主要原因在于消毒柜的排气阀已被 碎玻璃和纸团所堵塞，结果导致在灭菌时消毒柜内的空气无法 顺利排出，局部空间达不到预定灭菌温度。加上温度计损坏， 而且抽样和检测方面也存在失误。
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– 预服抗组胺药、甾体激素类药可缓解。
• 不同动物对吐温的敏感性差异很大
– Beagle 犬敏感性最强，（剂量降低至0.02 %吐温80 ,以4 ml/kg
体积给予时,动物仍然会出现很明显的过敏反应症状） – 豚鼠敏感性次之，2 %吐温80 给豚鼠1 ml/只静脉注射后出现生 身体歪斜，嗜睡等明显症状，5 %吐温80 豚鼠均出现耳朵发紫 、步态不稳、身体歪斜,侧卧、嗜睡等非常明显的症状； – 小鼠静脉注射剂量吐温80 最高达1 %:10 ml/kg 未见明显过敏反
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• 非必需辅料
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☆ 苯甲醇
• 常作为药物的溶剂、防腐剂(0.5%～1.0%)、局部止痛 剂(1%～4%)，不宜iv，im应慎重（儿童不宜）。 • 不良反应：溶血、低血压、局部刺激等。 • 苯甲醇可与红细胞膜表面结合，产生溶血。