从而指导我们如何更科学有效地开展工作
（口服固体制剂关键性评价指标——多条溶出曲线 ）
列举各剂型关键性评价指标
★ 片剂/硬胶囊 ：多条溶出曲线/释放曲线、崩解
时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎 度。 ★ 注射用粉末： (1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、 水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。
不同制剂的溶出度试验曲线与 不同患者体内生物利用度的关系 —— 引申至转速比较
A药厂产品
B药厂产品
桨板法、100转 溶
出 100 度
试 50
验0
0
2
4
6
桨板法、75转
桨板法、50转
0
2
4
6
0
2
4
6
不同
患者 0.6
体内 生物 0.4
利用 0.2
0
度
年轻小伙
中年妇女
246
0
0
2
4
6
0
彼此间就不相关了！
回国后所做的主要工作：
一、撰写了多篇药品质量评价文章（主要为溶出度 文章），在国内率先提出“采用体外多条溶出
曲线进行口服固体制剂研发与品质评价”的
理念和观点。 二、2009年伊始，在国内知名药学网站——丁香园
开办了“溶出度研究”专栏；其上文章迄今为 止
已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的《必 读手册》。
体外药学一致
体内BA一致
临床疗效一致
第 一 层 理 解：
● 体内外相关性理解(Ⅰ)：
体外一致 → 体内多数一致、BE试验成功率高！ 何谓“体外一致”？
● 如何提高BE试验成功率？
不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！
体外溶出度试验，在各种溶 出介质中，在严格的溶出度 条件下（低转速）
生物等效性试验
《规划》颁布前业内部分现状
（从“全局产业链”的高度分析……）
2. 市场抽验合格率“居高不下”—— 因为目前的质量标准拟定得太宽泛…… 在某些关键指标上的拟定甚至有时是为了
让产品合格；未能抓住品质关键，合格率自 然很高。 开个玩笑：有些质量标准、想不合格都难！
卡马西平片的四条溶出曲线
完美制剂的完美表达！
第 二 层 理 解：
☻ 体外都不一致 → 体内多数不一致、 BE试验成 功率很低！
《日本药品品质再评价工程》就是充分利用了该 点。 再评价时，由于无法再进行大量“BE试验”， 故只好采用体外溶出曲线比对方法。
给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多 条溶出曲线与原研制剂一致！
溶出度
预测体内血药浓度
《规 划》原 文：
（二）存在的问题。药品生产企业研发投入不足，创新
能力不强，部分仿制药质量与国际先进水平
存在较大差距（首度官方承认）。现行药品
市场机制不健全，药品价格与招标机制不完善，一些企 业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品。
本人工作经历与行业成长史的融合
★ 1990年~1998年 本科（5年）+ 硕士研究生 ★ 1998年~至今 在上海市药品检验所工作至今
对固体制剂的关注点与着眼点： ★ 疗效才是硬道理 ★ ★ 即生物利用度 ★
（这才是制药行业作为高科技产业的核心体现 , 即针对广大患者的有效性）
！客观看待杂质、看待安全性 ！
只有溶出度/释放度才是 “固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！
☆ 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出 介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间 点、一个限度的测定。 ☆ 该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制 剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段； 成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、 “映射”与“载体”。
《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批 与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药 物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过 质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文 件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求， 将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为 申报再注册的依据。（该项工程由国家统一指导开展）
0.5
0.0
0
2
4
6
8
Time (h)
在身体机能虚弱者体内
10
20
30
Time (min)
具体实例： 两吲哚美辛胶囊溶出度 与生物利用度的相关性
仿制药质量评价的层次性
(1) 体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致） (2) 体内生物利用度一致（即BE试验成功） (3) 临床疗效一致（获得广大医生和患者的普遍认可）
桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和 30分钟时分别取样测定，限度分别为不得 过60%和不得少于70%
中国药典（2010年版）：桨板法、150转、 0.1mol/L盐酸1000ml、60min、65％限度
溶出度试验
否
使用该药品的患
是
者是特定人群吗?
在中性介质条件下
是
溶出曲线一致吗？
是
在低转度和所有介质中， 溶出曲线均一致吗?
否 胃酸缺乏受试者
普通受 试者
否 针对性受试者
体内研究
美国FDA针对BE试验的“与时俱进”
★ 2014年2月，媒体报道：FDA低调开展仿制药 一致性评价。 ★ 2014年4月4日国家药审中心网站→电子刊物： 《FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等 效性研究指导原则（草案）介绍》，明确了今后 BE试验受试者应采用(1)各年龄段(2)男女各半原则。 这将对仿制药企业带来极大挑战！
(2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、 晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等 → 复溶/溶解时间
(3) 其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火 如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系 统地学习了溶出度技术理念与应用。
该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采 用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂 进行了与原研品一致性的再评价工作” 。 （该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。
第 四 层 理 解： ☻体内不一致、即BE试验失败 → 则
肯定会在体外某个溶出度条件下两 者呈现显著性差异，关键就看体外 溶出度研究的深度与程度了（已有 愈来愈多的案例证明）
口服固体制剂仿制药质量一致性评 价技术手段 —— 多条溶出曲线
只要体外溶出度试验比较得越充分、越多层 次、多角度，多方面，就可使仿制药的 内在品质无限趋近于原研药，从而实现 仿制药的品质提升，做到简便易行、科 学合理、便于重现、难以造假！
《规划》颁布前业内部分现状
（从“全局产业链”的高度分析……） 1. 部分仿制药品的临床疗效不如原研药
★ 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距 甚远、价格也相差悬殊！ ★ 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的 不同批号，病人服用后都会有不同疗效。
具体表现为：已上市的国产仿制药中部分固体制剂对于某 些患者属“安全无效”和“安全不怎么有效”范畴。
谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@
请大家将手机调至“振动” 档！(包括闹钟、叫醒、工作 安排、约会等)
谢谢您的配合！
2012年1月20日，国务院下发了“关于印发国家药 品安全｀十二五‘规划的通知”。其中最受瞩目的 就是将开展“仿制药一致性评价”工作（第1项家庭 作原业文如）下： 全面提高仿制药质量。对2007年修订的
实测体内血药浓度
100
pH 1 80
60 40 20 0
0
100
pH 7 80
60 40
年轻人
20
40
60
6
4
2
0
0
5 10 15 20 25
6
4
2
7
6
胃酸正常患者
5
4
3
2
1
0
0
10
20
30
40
7
Time (h)
6
胃酸缺乏患者
5
4
3
2
20
老年人
1
0
0
20
40
60
Time (min)
0
0
5
.A药厂产品
变化范围
1.2 - 7.6 35 - 50
5 - 200
3.1 - 6.7 <3 - 30
5.2 - 6.0 0 - 17 0- 2
胃酸缺乏者的比例 (%)
80
1984
60
1989-1994
1995-1999
40
20
0 10 20 30 40 50 60
胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据）
溶出度核心理念
★ 多条溶出曲线是 —— 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ★
人体消化道中最为关键的两个参数 ☻ 环境（用pH 值表达） ☻ 蠕动强度（虽年龄增长、减弱）
人体内消化道各器官的变化范围
消化道各器官
胃 pH 表面张力 (dyne/cm2)
胃液体积 (ml) 十二指肠
pH 收缩压 (mmHg) 小肠 pH 胆汁酸(mM) 液体流速 (ml/min)
均能够具有相似 的溶出曲线
大多数药物
生物等效 生物不等效
这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的 成功率！但并不能替代BE试验。
仿制药研发的必由之路 → “殊途同归”
生物利用度
相同
90%
生物利用度
体外多条溶出曲线
相同
体外多条溶出曲线
处方/辅料/制剂工艺
原研制剂
不同
处方/辅料/制剂工艺
企业界的使命
仿制制剂
越来越多的文献报道，通过BE试验的部分仿制 药临床疗效与原研药依然有差距。