支气管扩张剂的临床及药理支气管扩张剂的临床及药理广东省人民医院东病区呼吸科高兴林罗少华临床上，支气管扩张剂(Bronchodilator) 是指能对抗支气管收缩，扩张支气管平滑肌，逆转气道阻塞，缓解气道狭窄的一组药物。

通常所说的平喘药物指广义的支气管扩张剂，包括β受体激动剂、茶碱类、胆碱能受体拮抗剂、皮质类固醇激素、抗过敏药(色甘酸盐、尼多克罗米、白三烯受体拮抗剂)及其他平喘药物，但后三类药只能间接或微弱扩张支气管，并非严格意义上的支气管扩张剂，本文主要综述能直接扩张支气管的药物：β受体激动剂、茶碱类、胆碱能受体拮抗剂。

一．β受体激动剂(β-agonists )1948年,有学者发现肾上腺素(Adrenaline) 有α、β两种受体,并合成了异丙肾上腺素(Isoprenaline ，IPA) [1]。

后来研究进一步发现β肾上腺素受体(adrenergic receptor, AR)有β1、β2、β3 和β4 共4种亚型。

β受体的一级结构及其功能已基本明确,属G蛋白偶联受体家族,以鸟苷酸结合调节蛋白质(G)- 腺苷酸环化酶(AC)为效应器,通过提高细胞内cAMP水平,并以此为第二信使,始动级联反应,产生生物效应；另一方面还可以刺激钙泵, 使钙离子进入肌浆网储存或排出细胞,通过降低细胞内钙离子浓度, 使平滑肌松弛。

β1AR主要分布于心脏，激动后效应为：心率加快、心脏缩力增强、兴奋性增加等，这些反应在平喘治疗时是一种副作用。

β2AR 广泛分布于呼吸系统，包括气管及各级支气管的平滑肌细胞、肥大细胞、血管内皮细胞、纤毛上皮细胞等，激动后产生支气管扩张、平滑肌松弛、抑制肥大细胞释放介质、纤毛运动增加、促进Clara 细胞分泌等。

β受体激动剂(β-agonists )按其选择性和药效持续时间的不同, 可大致分为非选择性和选择性β-agonists 两类。

肾上腺素是第一个用于治疗支气管哮喘的非选择性β-agonist, 可在几分钟之内使症状缓解，但会产生严重的心血管不良反应，另一个为麻黄碱, 具有相对较弱的β-agonist 。

因副作用的限制和技术的进步，人们研究开发更多的还是选择性β2-agonists ，目前在临床上普遍应用。

20世纪60 年代后开发出了一系列中效选择性β2-agonists 。

此类药物对β2AR的选择性远大于对β1AR,不易被儿茶酚氧位甲基转移酶（COM）T或单胺氧化酶（MAO）代谢,作用持久,口服活性高, 且对心脏的不良反应轻微。

其中沙丁胺醇和特布他林是真正的选择性β2-agonist ，是哮喘治疗的重大突破。

70 年代后出现的长效类β2-agonists 具有作用时间长、药效强、选择性高、可口服等优点,此类药物的作用时间在8 小时以上,同时有较明显的抑制支气管炎症的作用，成为药物开发的发展方向。

代表药物有: 福莫特罗、马布特罗、沙美特罗和班布特罗。

1999 年,Politiek [2]等按照β2-agonists 起效“快”与“慢” , 同时结合维持时间“短”与“长” ,提出一个分类法：1类，起效迅速,作用时间长,如吸入型福莫特罗；2类，起效缓慢,作用时间长,如吸入型沙美特罗,口服班布特罗；3类，起效缓慢,作用时间短,如口服型特布他林、沙丁胺醇； 4 类，起效迅速,作用时间短,如吸入型沙丁胺醇、特布他林。

下面结合临床，对常用β2-agonists 作一简介：1．沙丁胺醇（Salbutamol ）Glaxo 公司生产，控释片剂商品名为全特宁（Volmax），气雾剂和水剂商品名为喘乐宁（Ventoline ）。

（1）作用特点：快速扩张支气管，强度为IPA 的10-12 倍，作用持续时间为IPA 的3-4 倍，而对心血管的副作用仅为IPA 的1/10 。

（2）用法用量：Salbutamol 吸入后1-5 分钟起效，最大作用时间在1-1.5 小时，维持3-6 小时。

常规吸入量为0.1-0.2mg/ 次（即1-2 揿），一日3-4 次，24 小时不宜超过8 次。

口服吸收好，15-30 分钟显效，最大作用时间在2-3 小时，维持4-6 小时或更长，常规2-4mg/次, 一日3-4 次。

（3）不良反应：肌肉震颤常见，双手为著，还有心悸、头晕、头痛、恶心、失眠等，甲亢、高血压、冠心病、糖尿病、低血钾、老年人慎用。

2 ．特布他林（Terbutaline ）又名叔丁喘宁、间羟舒喘宁、间羟异丁肾上腺素，Astra 公司生产的定量吸入剂（MDI）商品名为喘康速（Bricasol ）, 干粉吸入剂（DPI）商品名为博利康尼都保。

（1）作用特点：Terbutaline 有较强的肥大细胞膜稳定作用，对受体选择性更强，支气管扩张效应与Salbutamol 相似，但对心脏和肌肉的副作用更少，仅为IPA的1/100 ，Salbutamol 的1/10 。

（2）用法用量：Terbutaline 吸入后5-15 分钟起效，维持6-8 小时。

常规吸入量为0.25-0.5mg/ 次（即1-2 揿），一日3-4 次。

口服易吸收，30-60 分钟显效，维持5-8 小时长，常规 2.5-5mg/ 次, 一日2-3 次。

（3）不良反应：较Salbutamol 明显减少，少数有肌肉震颤、心悸、头痛、恶心等。

3 ．丙卡特罗（Procateral ）日本大冢80 年代初推出，商品名为美普清（Meptin ）。

（1）作用特点：Procateral 对受体选择性更高，支气管扩张效应较Terbutaline更强，作用持续时间更长。

（2）用法用量：Procateral 口服后30 分钟起效，最大作用时间在1-2 小时，维持10-12 小时。

常规口服量为25- 50μg/次，一日2 次。

常规吸入量为10- 20μg/次（即1-2 揿），一日 3 次。

（3）不良反应：较轻微，似Terbutaline 。

4．沙美特罗（Salmeterol,SM ）SM是由英国Glaxo 公司首先上市的长效β2-agonists （LABA）,MDI 商品名为施立稳（Serevent ），DPI商品名为施立碟。

（1）作用特点：长效作用机制与分子结构有关, 用质膜扩散微动力模型可以解释,SM 脂溶性高,首先与脂质结合, 再缓慢作用于β2AR,而且与细胞膜脂质层不易分离, 因此解离很慢,起效和失效都慢,同时, 其长侧链又与细胞表面紧靠β2AR的外受体（exoreceptor ）牢固结合, 从而延长药效达12 小时。

SM还具有气道抗炎作用，能长时间抑制肥大细胞的活性，抑制嗜酸粒细胞、淋巴细胞和中性粒细胞的浸润。

（2）用法用量：MDI为50- 100μg/次（即2-4 揿），一日 2 次。

DPI 每个药泡含50μg的SM，50- 100μg/ 次，一日2 次。

（3）不良反应：SM吸入后血药浓度很低，常规剂量时不良反应小。

5 ．福莫特罗（Formoterol）：Formoterol 是由日本Ciba 于80 年代末开发的一种LABA,Oxis 都保是Astra 公司生产的DPI 剂型。

（1）作用特点：长效作用与其侧链长、亲脂性强、与β2AR牢固结合有关。

吸入Formoterol 支气管扩张效应为SM的10倍以上，口服则为Salbutamol 的50倍，抑制肥大细胞释放组胺和白三烯的能力分别为Salbutamol 的400 倍和40 倍。

虽然Salbutamol 与Formoterol 对支气管扩张的时间相当, 但是Salbutamol 起效缓慢，而Formoterol 起效时间与短效β2-agonists 相似[3]。

Formoterol 可作为按需使用的支气管扩张剂, 并可拮抗运动诱发的支气管收缩反应, 减弱过敏原诱发的迟发型哮喘反应。

（2）用法用量：吸入后2-5 分钟起效，维持10-12 小时。

成人吸入6-12 μg/次，一日 2 次。

口服12-24 μg/次，一日2 次。

（3）不良反应：常规剂量不良反应小，发生率6%以下，表现如其他β2-agonists 。

6 ．班布特罗（Bambuterol）：Bambuterol 是Astra 公司于80 年代末生产的LABA。

（1）作用特点：Bambuterol 是Terbutaline 的双氨基甲酸酯前体药，后者口服后首过效应很高, 生物利用度小于15%,而Bambuterol 则由于氨基甲酸酯取代基团的保护作用,口服后对首过消除的稳定性好, 生物利用度高。

吸收后主要通过血浆丁基胆碱酯酶缓慢水解为Terbutaline, 药效可持续24 小时[4]。

疗效和作用持续时间与缓释型Terbutaline 相似。

（2）用法用量：口服10-20mg/ 次，一日一次。

（3）不良反应：常规剂量不良反应小，似Terbutaline 。

7．舒利迭（Seretide ）:2001 年Glaxo 公司推出抗哮喘药Seretide （在美国名为Advair ），是第一个将LABA（Salmeterol,SM）与皮质类固醇激素氟替卡松（Fluticasone propionate,FP）混合置于DPI 装置内的药物。

Astra 公司制造的信必可与此相似，将Formoterol 和布地奈德（Budesonide ）混合。

（1）作用特点：LABA除了支气管扩张作用外, 还可抑制气道平滑肌细胞增殖、减少中性粒细胞聚集和激活、抑制炎症介质释放、刺激黏液纤毛转运, 并对气道上皮细胞起保护作用；皮质类固醇激素（ICS）控制炎症细胞渗出活化、细胞增殖、上皮损伤，从而减轻气道炎症。

LABA与ICS 在细胞水平、分子水平均存在着协同互补作用，ICS可以上调β2AR并增强气道平滑肌细胞对β2-agonists 的反应，而LABA也促进ICS 受体的活化、移动和表达。

ICS和LABA目前作为哮喘的一线用药，吸入ICS+吸入LABA是中重度哮喘首选的长期方案，对于轻度持续性哮喘，二者联合可以减少吸入ICS 的剂量。

有研究证实，SM加入到小剂量FP中吸入，疗效优于单用FP或加倍剂量[5]。

（2）用法用量：12岁以上青少年及成人，每次一吸（国内现有SM/FP 50/100 和50/250 μg两种），一日 2 次。

（3）不良反应：较轻，可有β2-agonists 副作用（震颤、心悸、头痛等）及ICS 副作用（声嘶、咳嗽、咽喉刺激、口腔真菌感染等）。

β2-agonists 的安全性：1975至1980年，新西兰发现哮喘患者死亡率增加与酚丙间羟肾上腺素销量相平行，将死因归咎于短效β-agonists 的过多使用，但对此问题仍然存在争议。

Dennis等[6]的随机对照试验没有发现短效β2-agonists 导致死亡率增加；近期的一项病例对照研究发现，哮喘患者过去1-5 年内应用短效β2-agonists 轻度增加哮喘死亡率，但作者不能确定这是短效β2-agonists 的直接负面效应, 因为同时存在其他解释（例如应用药物的病例较重或者死亡前病情加重、疾病对治疗的反应不好、缺乏更合适的哮喘医疗和护理等）[7]。