11-18.[5]　Depoortere I,Thijs T,van Assche G,et al.D ose2depen2dent effects of recombinant human interleukin211on con2tractile properties in rabbit2,4,62trinitrobenzene sulfonicacid colitis[J].J Pharmacol Exp Ther,2000,294(3):983-990.[6]　Thielemans L,Depoortere I,Assche G V,et al.Dem on2stration of a functional m otilin receptor in TE671cells fromhuman cerebellum[J].Brain Res,2001,895(1/2):119-128.[7]　Alcalde AI,Plaza M A,Marco R,et al.S tudy of the bind2ing of m otilin to the membranes of enterocytes from rabbitjejunum[J].Peptides,1996,17(7):1237-1241.[8]　P oitras P,M iller P,Dickner M,et al.Heterogeneity ofm otilin receptors in the gastrointestinal tract of the rabbit[J].Peptides,1996,17(4):701-707.[9]　Satoh M,Sakai T,Sano I,et al.E M574,an erythromycinderivative,is a potent m otilin receptor ag onist in humangastric antrum[J].J Pharmacol Exp Ther,1994,271(1):574-579.[10]　Depoortere I,Peeters T L,Vantrappen G,et al.Develop2ment of m otilin receptors and of m otilin2and erythromycin2induced contractility in rabbits[J].Gastroenterology,1990,99(3):652-658.[11]　Lebenthal A,Lebenthal E.The ontogeny of the small in2testinal epithelium[J].J Parenter Enteral Nutr,1999,23(5Suppl):S3-S6.[12]　Depoortere I,Peeters T L.T ransduction mechanism ofm otilin and m otilides in rabbit duodenal sm ooth muscle[J].Regul Pept,1995,55(3):227-235.[13]　He X D,G oyal RK.Inhibitory junction potentials in them ouse pyloric sphincter:roles of ATP,VIP and NO[J].Gastroenterology,1995,108(4):A975.[14]　P orter A J,Wattchow DA,Brookers S J,et al.The neuro2chemical coding and projections of circular muscle m otorneurons in the human colon[J].Gastroenterology,1997,113(6):1916-1923.[15]　Clark M J,Wright T,Bertrand PP,et al.Erythromycinderivatives ABT229and G M611act on m otilin receptors inthe rabbit duodenum[J].Clin Exp Pharmacol Physiol,1999,26(3):242-245.[16]　Pasricha P.Identifying the m otilin receptor:science,seren2dipity,or sim ply business[J]?Gastroenterology,1999,117(6):1502-1504.新型抗真菌药物的研究进展盛春泉,季海涛综述　张万年审校(第二军医大学药学院药物化学教研室,上海　200433)摘要:近年来抗真菌药物研究取得了很多进展,主要是发现了一些新的作用靶点和新的先导化合物。

本文综述了作用于真菌细胞壁、抑制真菌蛋白质合成、抑制鞘脂生物合成和电子转移抑制剂四类新型抗真菌药物的作用机制和研究进展。

关键词:抗真菌药物中图分类号:R978.5　文献标识码:A　文章编号:100120971(2001)0620347205 真菌感染是一种常见病、多发病。

由于近年来临床上广谱抗生素、化疗药物和免疫抑制剂大量应用,艾滋病的流行以及放射治疗和器官移植的广泛进行,真菌病尤其是深部真菌病发病率大幅上升[1]。

目前临床上常用的抗真菌药物有两大类:干扰真菌细胞膜脂质合成的药物(两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑和特比萘芬)和干扰真菌核酸合成的药物(52氟胞嘧啶)。

然而,两性霉素B由于具有肾毒性而大大限制其应用;氟康唑和伊曲康唑虽然毒性较小,但　收稿日期:2001205208是它们易产生耐药性而使治疗指数大为降低;52氟胞嘧啶也存在着抗菌谱窄、复发率高等问题;而特比萘芬对深部真菌感染无效。

因此临床上迫切需要开发出高效、低毒、广谱的新型抗真菌药物。

近年来抗真菌药物研究取得了较大的进展,有一些新的作用途径、作用靶点被发现,并有数个具有开发前景的化合物进入了临床研究。

本文就新型的抗真菌药物作一综述。

1　作用于真菌细胞壁的抗真菌药物以真菌细胞壁为靶点的新型抗真菌药物研究是近年来的热点。

真菌细胞壁由β2(1,3)2葡聚糖、甘露糖和几丁质等成分组成,它在维持细胞的生长和正常的生理功能中起了重要的作用。

由于哺乳动物没有细胞壁,因而作用于真菌细胞壁生物合成相关酶的药物具有高效、低毒的特点。

按作用机制不同,作用于细胞壁的抗真菌药物可分为β2(1,3)2葡聚糖合成酶抑制剂、几丁质合成酶抑制剂、甘露聚糖2蛋白质复合物抑制剂。

1.1　β2(1,3)2葡聚糖合成酶抑制剂β2(1,3)2葡聚糖合成酶位于细胞膜,它催化转运尿苷二磷酸中的葡萄糖基生成β2(1,3)2葡聚糖。

β2(1,3)2葡聚糖合成酶为真菌生长所必需,抑制该酶可使细胞壁结构异常,致使细胞破裂,细胞内容物渗漏[2]。

棘球白素B (echinocandin B )类似物和阜孢霉素(papulacandin )类似物是两大类β2(1,3)2葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂。

近年来对棘球白素作了大量的结构改造,并广泛考察其安全性、有效性和耐受性,并有几个衍生物已进入临床研究。

默克公司开发的caspofungin (MK 2991)是一个水溶性的抗真菌药,目前正进行Ⅲ期临床试验。

caspo 2fungin 具有广谱抗真菌活性,它对耐受氟康唑的念珠菌、曲霉菌、孢子菌等均有较好的活性[3,4]。

动物模型研究结果表明,caspofungin 能延长受念珠菌、曲霉菌感染小鼠的生存期,并降低组织中真菌计数[5,6]。

FK 463是棘球白素的半合成脂肽类似物,具有水溶性,可注射给药。

FK 463具有广谱活性,尤其对耐受氟康唑的念珠菌活性较高[7],其MIC 值低于氟康唑和两性霉素B ,是治疗耐受氮唑类的念珠菌感染的良好候选药物,目前正进行临床研究[8]。

由于阜孢霉素及其衍生物体内活性较低,其发展受到很大限制。

目前,发现了两个活性较好的化合物corynecandin 和Mer 2WF3010,可进行进一步研究[9,10]。

1.2　几丁质合成酶抑制剂几丁质是β2(1,4)连接的N 2乙酰葡萄糖胺(N 2G lcNAC )的链状聚合物,是细胞壁的支架结构。

几丁质合成酶催化N 2G lcNAC 的聚合,在真菌的细胞分裂和成熟中起了重要作用。

真菌体内有3种几丁质合成酶:Chs1,Chs2,Chs3。

其中Chs1是修复酶,不是必需的,而Chs2和Chs3非常重要[11]。

多氧菌素D (poly oxins D )和尼可霉素Z 和X (nikkomycin Z ,X )是两类几丁质合成酶抑制剂[12],其中以尼可霉素Z和X 研究得较为深入。

尼可霉素Z 和X 的结构与几丁质合成酶的底物UDP 2N 2乙酰葡糖胺类似,因而可竞争性地抑制几丁质合成酶。

由于哺乳动物细胞内不含几丁质合成酶,因而该类药物可选择性地作用于真菌,降低毒副作用。

尼可霉素Z 和X 对富含几丁质合成酶的真菌活性较高,但同时说明它们的抗菌谱相对较窄。

经研究证实,尼可霉素与氮唑类药物(氟康唑、伊曲康唑)联合应用会大大提高疗效[13]。

尼可霉素Z 正在进行治疗球孢子真菌病的Ⅰ期临床研究。

目前,又筛出一个新型的几丁质合成酶抑制剂arthrichitin 。

arthrichitin 克服了尼可霉素抗菌谱窄的缺点,对念珠菌、隐球菌等具有广谱活性,但其活性还有待于进一步提高[14]。

1.3　作用于甘露聚糖和甘露聚糖2蛋白质复合物的药物甘露聚糖和甘露聚糖2蛋白质复合物(mannopro2 tein)是真菌细胞壁的中、外层结构。

普那米星(pradimicin)和benam omicin类药物通过Ca2+选择性地与真菌细胞壁上的甘露聚糖和甘露聚糖复合物桥连,使甘露聚糖的空间结构发生改变,从而引起细胞壁破裂,细胞膜通透性增加,导致细胞死亡。

普那米星类抗真菌药物具有广谱的体内、体外活性,并对氮唑类和耐受52氟胞嘧啶的菌株有活性。

虽然该类药物的活性只有两性霉素B的1/50～1/40,但其毒性仅为两性霉素B的0.8%[15]。

通过对普那米星的改造,目前发现其水溶性类似物BMS2181184抗菌谱较广,并且活性较高[16]。

此外,benam omicin及类似物目前用于治疗受机会性真菌感染的艾滋病患者。

随着对甘露聚糖和甘露聚糖2蛋白质复合物三维结构的深入了解,将有助于设计出高活性的新结构类型化合物。

2　抑制真菌蛋白质生物合成的药物2.1　真菌延长因子抑制剂延长因子(elongation factor,EF)是真菌和哺乳动物细胞中蛋白质的生物合成所必需的。