致畸物引起畸形的过程和特性。
致畸物/致畸原（teratogen） 能够引起畸形的环境因子。
2.变异（variation）
指同一种属的子代与亲代之间或子代的个体 之间有时出现不完全相同的现象,是小的或次要 的结构改变。
一般认为变异不影响正常生理功能,更不危及生命。 在动物致畸试验中，如果某种变异出现较多，并呈现一 定剂量—效应关系，应该引起注意。
神经管缺陷 无脑畸形 脊柱裂 独眼畸形 …………
1950年,日本水俣湾，汞废水污染引发先天水俣病。
1960年前后,英、德、日 本等国妇女 “反应停” （thalidomide）事件
反应停事件的贡献
• 1966年美国FDA提出 三段生殖毒性试验指 南
• 1986年美国EPA提出 可疑发育毒物危险度 评价指南
Hale Waihona Puke 教学内容• 概述 • 发育毒性与致畸性 • 致畸（发育毒性）作用机制 • 发育毒性和致畸作用试验与评价
教学目的
• 掌握:发育毒性与致畸作用的相关概念；致畸
作用的特点；发育毒性和致畸作用实验与评价
• 熟悉：发育各阶段发育毒性作用的特点；母
体因素对发育毒性的影响；传统致畸实验方法；
• 了解：致畸（发育毒性）作用机制
现代研究对人类妊娠结局的认识
• 完全正常的健康婴儿＜50％ • 不良妊娠结局:
－着床后丢失30％。 －畸形：出生时,严重畸形2～3％， 轻微畸形14。 －功能异常：神经功能异常16～17％。
先心病 神经管缺陷 血红蛋白病 唐氏综合征 蚕豆病
人类出生缺陷的原因
遗传
母体
环境因素与 遗传因素
明确的化学物 /环境因素
是毒理学的重要分支学科,评定方法称为发育毒 性试验。其中主要为致畸试验。
二、从畸胎学到发育毒理学 畸胎学（古代）
现代实验畸胎学（19世纪） 发育毒理学（现代）
畸胎学
❖ 古代的神话人物 如独眼巨人、海妖等 原型可能来自严重畸 形的婴儿。
独眼巨人
海妖
❖ Hybrid theory（杂交理 论）认为畸形是人和动物 杂交的结果,并且这种杂交 动物广泛存在于神话传说 中，如人头马身怪物，人 身牛头等。
案例
背景: • 20世纪60年代至70年代,美国陷入越战
的泥潭。 • 美国空军实施“牧场行动计划”。 • 1961-1971年向越南丛林喷洒数百万升
落叶型除草剂（橙剂），喷洒面积达 越南南方总面积10％。
后果:
•10年间,在橙剂战区活动的士兵和越南军民长 期暴露高浓度橙剂之中深受其害。
•越南：小头、肢体残疾等先天畸形或浑身溃 烂的患者，还有智力低下的人。越战中曾在南 方服役的士兵，其孩子出生缺陷率高达30％。
思考题: 比较生殖毒性和发育毒性。
5.出生缺陷（birth defect）
婴儿出生前即已形成的发育障碍,包括形态结构异常 （畸形）和功能缺陷（如智力低下，代谢和行为的异 常）。
与营养缺乏和环境有害因子有关的出生缺陷（新内容）
（1）先天性心脏病 （2）唇腭裂
受精 ─────→ 胎儿成熟娩出
胚胎学
7周人胚
8周人胚
出生后继续发育
人体发生学 有序的生理过程:精子和卵细胞发生,历经受精、着床、器 官形成、胎体发育、围生期，直到性成熟。
一、发育毒理学 发育毒理学（developmental toxicology）
研究发育生物体在出生前暴露于环境有害因子 导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病机 理、影响因素和毒物代谢动力学等。
3.胚体－胎体毒性
胚体毒性（embryotoxicity）:孕体着床前后直到 器官形成期。
胎儿毒性（fetoxicity）：器官形成期结束后。
在实验动物发育毒性试验中,通常不去区分胎 儿与胚体，统称为胚胎毒性。通常研究的胚胎毒 性是指孕体的死亡和生长发育迟缓，不包括结构 畸形。
4.发育毒性
(developmental toxicity)***
Teratology（畸形学）来自希腊语“ monster” （怪胎）；
科学认识:1651年,William Harvey 提出发育障碍 学说：畸形起因于器官或结构的不完全发育。
现代实验畸胎学 19世纪初期,对哺乳动物进行了实验畸胎学研究。
物理因素 （震动、倒置、针刺）
化学毒物
产生了畸形小鸡
到一定阶段死亡。
结果
早期死亡被吸收 或自子宫排出 (即自然流产)， 晚期死亡成为死 胎。
生长迟缓。 局部发育不全 如脑小畸形和 眼小畸形等。
功能缺陷
结构异常
包括生理、生 化、免疫、行 为、智力等方 面的异常。 功能缺陷往往 要在出生后经 过相当时间才 能诊断。
指胎儿形态 结构异常， 即畸形。
听力或视力异 外观畸形 常行。为发育迟缓。内脏畸形
骨骼畸形
子代易感性 增加
孕期接触己 烯雌酚。 肥胖。
女孩易患青 春期阴道癌； 糖尿病
生殖毒性（reproductive toxicity ）（补充 ）
• 外来物质对雄性和雌性生殖功 能或能力的损害和对后代的有 害影响,表现为外源化学物对生 殖过程的影响，包括生殖器官 及内分泌系统的变化，对性周 期和性行为的影响，以及对生 育力和妊娠结局的影响等。
➢指出生前后接触有害因素,子代个体发 育为成体（性成熟）前诱发的任何有 害影响。
➢表现:发育生物体死亡，生长改变，结 构异常，功能缺陷，子代易感性增加。
发育毒性主要表现
发育生物体死亡 生长改变
发生
受精卵未发育即 生长迟缓，
死亡；
胎儿的生长发
胚泡未着床即死 育指标比正常
亡，
对照的均值低
着床后生长发育 2个标准差。
•美军调查：与未解除橙剂的老兵比较，其精 液质量较差，妻子所生男孩较多，流产发生率 明显增加，新生儿缺陷发生率较高。
问题
• 橙剂造成污染区危害的主要原因是什 么？
• 橙剂引起越南污染区妇女畸胎率增加 属于何种毒性？
• 如何评价外源化学物是否具有该种毒 性？
第一节 概述
5周人胚
6周人胚
266天（38周）
第二节 发育毒性与致畸性
一、基本概念 1.畸形（malformation）
发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。 严重畸形,轻微畸形。 后果:对发育、生长、形态、 生理功能、生育力和（或） 寿命可产生有害影响; 可以 存活也可能不能存活。
致畸性（teratogenicity）/ 致畸作用（teratogenic effect）