· 质量源于设计 · 质量形成于生产全过程 · 无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试
结合FDA工艺验证指南要求，工艺验证与设备验证流程
业主单位＋设计单位 目标/要求（项目设计） 四单位 URS制定 设计确认（DQ） 安装确认（IQ） 运行确认（OQ） 业主单位 性能确认（PQ） 产品工艺性能确认PPQ（原产品工艺验证PV） 商业化生产 持续工艺核查 四单位=业主单位＋供货商＋设计单位＋工程公司
中国医药集团联合工程有限公司
国药工程 李忠德
无菌原料GMP设计及要求
无菌原料药GMP设计及要求
本次技术交流，主要包括以下方面： 一、无菌药品生产的相关法规要求 二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法 三、无菌原料药生产车间GMP设计要求 四、无菌原料药生产车间安全等法规要求
一、无菌药品生产的相关法规要求
（三）无菌生产核心区的污染类型、污染来源和风险控制 1、核心区的污染类型 · 尘埃粒子污染 · 微生物污染
2、污染物来源及降低风险的方法
举例 污染 类型 非活性 (微粒) · 金属微粒 · 服装纤维 · 设备 · 操作人员的服装 · 外界空气 · 供水 · 人员 · 水 · 外界空气 · 设备、工具 · 辅料、活性成分 · 湿的设备更换组件， 湿的容器/器具暴露的 一段时间后 来源（举例） 降低风险的方法 （消除污染或稀释通风） 通过高效过滤器去除外界空气中的粒子，用置换通 风或稀释通风系统去除内部污染。 · 与产品接触部件的清洁和灭菌 · 穿和脱工作服区域分开 · 纯化水系统 · 使用自动化技术、机器人技术和隔离技术，最大程 度的减少或消除对无菌核心区的干扰 · 用高效过滤器过滤空气，稀释空气中的悬浮粒子 · 穿和脱工作服区域分开 · 溶液的无菌过滤（0.2μm） · 用蒸汽或辐射对容器/胶塞进行灭菌 限定设备组件清洗后到开始灭菌的时间等。 · 热的氢氧化纳溶液 · 干热灭菌（＞250℃），时间依据具体设备制定
动 态
每立方英尺 最大允许的 微粒数量
0.5μ m
ISO5（ Class 100）
ISO7 （ Class 10000 ）
ISO8 （Class 10000 0）
不作 规定
见ISPE生 物制药的 指南
浮游菌的标准是 cfu/m3
1
10
100
不作 规定
—
二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法
（一）无菌药品的质量
· 沉降菌、浮游菌、表面接触菌
4、较原98版GMP标准要求提高之处 · 洁净区分级的改变
原来有100级、1万级、10万级、30万级等，新版均改为与欧盟标准 相当的A/B/C/D级。 · 洁净区的洁净度要求为“静态”和“动态”标准。（第八、第九 条） · 对洁净区的悬浮粒子和微生物进行动态监测。（第十条、第十一 条）
环境分级
5级
7级
8级
受控未分 级（CNC） 不作 规定 — — — — —
级别 0.5μ m 5μ m 0.5μ m 5μ m
A 3520 20 （ISO4.8 ） 3520 20 ＜1
B 3520 29
C 352000 2900
欧盟GMP附录 1第4卷无菌 药品的生产 （2009年3月 生效）（与 2007年出版 的PIC/SGMP 附录1相似）
静态
每立方米最大 允许的微粒数 量
动态
每立方米最大 允许的微粒数 量
352000 2900 ＜10
3520000 29000 ＜100
不作 规定
＜200
最大活微生物的标准是 cfu/m3
参考标准
描述
分级
ISPE无菌指 南
环境分级
5级
7级
8级
受控未 分级（ 有局部 监控）
受控未分 级（CNC ）
FDA，2004 年10月出版 的工业指南 ；无菌工艺 指南
5、自净时间（恢复时间）
生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟（指导 值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。（第十条 ） · 自净时间，是一个洁净区维持洁净度的能力。
6、目前国外无菌药品生产GMP比较表
参考标准 ISPE无菌指 南 描述 分级 受控未分 级（有局 部监控） D 3520000 29000 不作 规定
（二）无菌工艺设计风险控制的重要步骤 1、确定无菌生产核心区 · 无菌生产核心区概念（高风险操作区）
核心区就是无菌产品、容器、包装物及其产品接触的表面直接暴露在环 境条件下的区域，该区域的设计必须保证产品的无菌度要求。 · 如何确定无菌生产核心区？ A、产品流向 B、容器/包装物流向 C、操作人员 D、工艺设备
悬浮粒子最大允许数/立方米 洁净度级别 ≥0.5μm A级 B级 C级 D级 3520 3520 352000 3520000 静态 ≥5μm 20 29 29000 29000 ≥0.5μm 3520 352000 3520000 不作规定 动态 ≥5μm 20 2900 29000 不作规定
注意：表中分为“静态”和“动态”两种状态。
2、无菌生产典型的核心区
· 无菌药品的结晶、过滤、干燥、粉碎、总混、内包区 · 灭菌后的铝桶/复合盖进入无菌操作的区域 · 产品/容器在无菌操作区内暴露的区域 · 任何与产品容器相连接的区域 · 灭菌后的容器/包装物以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域 · 采用热压灭菌的容器/包装物以及设备接触表面经过灭菌后在无菌操 作区内的冷却区域 · 容器/包装物和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区 · 无菌过滤器的连接、打开和组装区域 · 灭菌后的设备的组装
2、洁净区微生物监测的动态标准
表面微生物 洁净度级别
浮游菌 Cfu/m3
沉降菌 （φ90mm） Cfu/4小时
接触碟 （φ55mm）Cfu/碟 ＜1
5指手套 Cfu/手套 ＜1
A级
＜1
＜1
B级
C级 D级
10
100 200
5
50 100
5
25 50
5
— —
注：上述标准均为“动态”标准。
3、对洁净生产环境的监测要求 · 温度、湿度、压差、风速、悬浮粒子数
（一）中国新版GMP（2010年修订）要求:
新版GMP(2011.3.1实施），五个附录同时修订：无菌药品 、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂 中国GMP（2010年修订）“附录一：无菌药品”对无菌药 品的生产环境进行了规定： · 洁净等级 · 微生物监测 · 洁净区监控
1、无菌药品生产环境的洁净度标准