总之，补充益生菌可促进早产新生儿肠道正常菌群的定 植和优势化，对早产新生儿发挥有益作用。具有重大临床应 用价值。但是，益生菌在早产儿ｌ临床研究尚处于起步阶段· 应用益生菌安全性和有效性的数据仍很少，应用益生苗后医 源性定植的长期后果方面仍有争议，为此，需要对其安全性 和有效性进行更大规模的研究验证，从而更好地评价早产儿 应用益生菌的益处和危险性。
ｉｎ ｅｘｔｒｅｍｅｌｙ ｌｏｗ ｂｉｒｔｈｗｅｉｇｈｔ ｉｎｆａｎｔｓ Ａｒｃｈ Ｄｉｓ Ｃｈｉｌｄ Ｆｅｔａｌ Ｎｅｏ—
ｎａｔａＩ Ｅｄ．１９９９，８０ｉ１６７—１７３．
３ Ｓｃｈｗｉｅｒｔｚ Ａ，Ｇｒｕｈｌ Ｂ，Ｌｏｂｒｄｔｚ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ
Ｐｒｅｔｅｍ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ
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·综述·
益生菌在早产新生儿临床应用研究进展
宋朝教昊斌
人的肠道正常菌群是由约４００多种细菌所组成。其中 绝大多数为厌氧菌．而肠球菌、肠杆菌等需氧菌仅约占菌群 的１／１０００。在健康状况下，它们与宿主之间相互依赖、相互 制约，共同维持人体肠道的微生态平衡，对保证人体健康有 着重要意义。人体肠道菌群定植模式与最初定植的菌种密 切相关，当处于动态平衡之中的人体肠道菌群平衡失调时就 会引发许多疾病。近年来，国外学者对益生苗在早产新生儿 临床应用进行了深入的临床和基础研究，现就此作一综述。
２．预防早产儿感染：与足月儿相比，早产儿肠道需氧菌 定植较步，更易发生优势菌过度生长。研究显示：早产儿肠 道定植的优势菌主要为抗生素耐药菌，这易于导致潜在致病 苗过度生长．尤其在应用抗生紊情况下；早产儿肠道内定植 的耐药菌可使宿主儿感染性疾病传染给其他新生儿；并且早 产儿肠道定植模式异常可导致肠球菌和凝固酶阴性葡萄球 菌过度生长，而这两种细菌正是ＮＩＣＵ中引起医院内感染的 最常见细菌［“。Ｕｒａｏ等Ⅲ３报道：９例早产儿服用由粪链球 菌、酪酸梭状芽孢杆菌和肠系膜芽孢杆菌组成的制剂２周， 结果在服用前早产儿粪便中厌氧菌计数低于需氧菌，双歧杆 菌数量低于正常新生儿，有２例假单胞菌培养阳性和４例克 雷伯氏杆菌培养阳性；服用后厌氧苗包括双歧杆菌显著增 加，而大肠杆菌、假单胞菌和克雷伯氏菌减少，厌氧菌与需氧 菌比率增加５倍，而且，内毒素水平降低。因此认为益生菌 可在肠道内定植，并促进双歧杆菌的生长，减少肠道菌群中 的潜在病原菌数量，减少肠腔内内毒素的生成和吸收，使血 浆内毒素浓度降低和进入血液的细菌数量减少。提示新生 ＪＬ卒Ｉ＂充外源性益生菌能够通过改变肠道菌群比率，并降低潜 在病原苗产生的内毒紊，从而达到预防早产儿感染１ｉｌ 的‘９－１…。
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极低体重儿肠道双歧杆菌定植率为７３％，６周时选９１％，对 照组仅为１２％和４４％。同时，实验组中，孕周越小的极低出 生体重儿肠道双歧杆菌定植越晚，应用抗生素治疗的新生儿 定植情况较差，作者认为短双歧杆菌能够在未成熟肠道内有 效定植，实验组极低体重儿体重增长加快可能是补充益生菌 促进其肠道菌群稳定、提高喂养耐受及喂养增加结果。但 Ｍｉｌｌｅｒ等嘲对此提出异议，他们对３３例早产儿补充乳酸杆 菌ＧＧ两周后发现早产儿对乳酸杆菌ＧＧ耐受性良好，该菌 种能够在早产儿肠道内定植，但是乳酸杆菌ＧＧ定植并未减 少大便中潜在致病菌数量，而且，也没有证据表明其定植对 早产儿有任何积极的临床意义。
一、早产新生儿胃肠道菌群定檀的特点 新生儿肠道菌群定植是一个复杂的过程，是营养因素、 免疫因索和环境因素综合作用的结果。与足月儿相比，早产 儿肠道乳酸杆菌数量减少，双歧杆菌优势定植时间延迟，其 程度与先前抗生素治疗和在保育箱中时间有关。Ｂｌａｋｅｙ 等［１３对低出生体重儿出生头３周内咽喉、胃和粪便菌群分析 发现，其各层面菌群均与足月儿有显著不同，８７％和６０％早 产儿喉都和胃菌群定植延迟到出生４ ｄ后，７０％早产儿肠道 菌群在生后４ ｄ才开始定植，最初以杆菌占优势，但大肠杆 菌和其他需氧革兰氏阴性菌逐渐增加，在出生头４ ｄ期间仅 ｌｏ％早产儿出现梭状芽孢杆菌，且其中大部分菌种是暂时 的，如酪酸梭状芽孢杆菌、产气梭状芽孢杆菌和难辨梭状芽 孢杆菌定植在出生２周后才达顶峰，显示特护病房中早产儿 肠道定植模式与健康足月儿不同。Ｇｅｗｏｌｂ等０１对２９例出 生体重＜１０００ ｇ早产儿生后１０、２０和３０ ｄ粪便细菌定量培 养结果显示：１０ ｄ和３０ ｄ时粪便中阴沟肠杆菌、大肠杆菌、 粪肠球菌定植率分别为１１“、１４％、２９“｝３９％、５７％、４３％｝ ３０ ｄ时优势菌种为粪肠球菌、大肠杆菌、表皮葡萄球菌、肠阴 沟苗、肺炎克雷伯杆菌和溶血性葡萄球菌，仅有１例检出乳 酸秆菌和双歧杆菌；极低体重儿１０日龄只有３种以下定植 菌，１个月内仅５“的病例检出双歧杆菌和乳酸杆菌。 Ｓｃｈｗｉｅｒｔｚ等“１应用ＰＣＲ变性梯度凝胶电泳对２９例ＮＩＣＵ 内的早产几和１５例母乳喂养足月儿出生数周内粪便微生物 菌群１６ＳｒＤＮＡ多样性进行检测，结果早产儿出生后最初３ ｄ １６ＳｒＤＮＡ条带很少，生后４ ｄ开始增多，１０ ｄ达到稳定，每 个早产儿主要式越来越相似，最常见细菌是大肠杆菌、
作者单位：３５０００５福州，福建医科大学附属第一医院儿科 通信作者：吴斌
万方数据
肠球菌和肺炎克雷伯氏杆菌；而足月儿生后５ ｄ １６ＳｒＤＮＡ 条带即达到稳定，条带模式更多变，个体之间条带相似性较 小，双歧杆菌为主要菌种。这些研究显示：早产儿与足月儿 肠道菌群定植模式不同，早产儿肠道内菌群定植延迟，肠道 内细菌种类缺乏，尤其是乳酸杆菌和双歧乳酸杆苗缺乏”‘。 其原因可能有几个方面：（１）早产儿多在洁净环境（如无菌新 生儿培养箱、重症监护室），可延迟乳酸杆菌和双歧杆菌等肠 道正常菌群定植，导致早产儿肠道菌种缺乏多样性，使其定 植模式易于改变，如出现抗生素耐药菌种或抗生素治疗后相 应菌种缺失，并可导致革兰氏阴性菌的过度生长、黏附及转 移，从而使早产儿易患坏死性小肠结肠炎和败血症。（２）早 产儿易并发感染，常需应用抗生素，但抗生紊可抑制正常肠 道菌群定植。（３）缺乏母乳喂养，且很多早产儿还需静脉营 养，这使其肠菌群定植明显晚于足月儿，且优势化时间也会 延迟。
＾ａ ａｎｄ ｌａｅｔｏｂａｃｉｌｌｉ Ａｅｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ，１９９２，８１：７８４ ７８７．
５ Ａｋｉｙａｍａ Ｋ，Ｈｏ￥ｏｎｏ Ｓ．Ｔａｋａｂａｓｈｉ Ｅ，ｅｔ ａｔ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｒａｌ ａｄ ｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｆｉｄｏ－ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ ｏｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｓ—
３．防治新生儿坏死性小肠结肠炎（ＮＥＣ）：Ｂｕｔｅｌ等ｏ”报 道一对３日龄双胞胎，１例肠道以双歧杆菌定植为主的未发 生ＮＥＣ，另ｉ例以梭状芽孢杆菌定植为主而后发生ＮＥＣ此 结果在无菌鹌鹑模型中得到证实ｏ“，认为ＮＥＣ发病与疾病 初期定植菌造成未吸收的乳糖发酵生成丁酸有关；双歧杆菌 通过抑制酪酸梭状芽孢杆菌生长或减少产气梭状芽孢杆菌 数量从而发挥其抗ＮＥＣ的保护作用。Ｓｒｉｎｉｖａｓ等“”报道太 肠杆菌黏附可引起离乳期兔回肠袢ＮＥＣ样损伤，但合并有 粪链球菌时则可阻止这种损伤的发生，表明粪肠球菌能够诱 导肠道特异性反应，提供抗损伤和阻止细菌转移保护作用。 Ｃａｐｌａｎ等“““一则采用鼠配方乳喂养和缺氧引发新生大鼠 ＮＥＣ模型，对益生菌防治ＮＥＣ的作用及可能机制进行系列 研究，发现补充双歧杆菌能够降低新生太鼠模型ＮＥＣ发病 率；双歧杆菌在肠内定植后通过抑制细菌迁移和下调炎症级 联反应等作用，从而降低新生鼠发生ＮＥＣ危险性。 Ｈｏｙｏｓ口。对１年时间内在哥仑比亚波哥大西蒙波利医院
二、益生菌在早产新生儿临床应用殛作用机制 １．促进早产儿肠道正常菌群的定植和优势化：Ｂｅｎｎｅｔ 等Ｈ１对１１例ｏ～８周婴儿口服抗生素同时口服长双歧杆菌、 短双歧杆菌或嗜酸乳酸杆菌制剂５ ｄ，疗程结束时１１份粪便 中９份分离出所补充的益生菌，第５天１０份粪便中７份分 离出．第１５天９份粪便中２份分离出，因此认为尽管这些菌 种并非通常存在于人类肠道内，但可在婴儿体内短暂定植。 Ａｋｉｙａｍａ等口３报道５例服用短双歧杆菌的极低体重儿在出 生２周内肠道出现短双歧杆菌定植；而对照组５例极低体重 儿短双歧杆菌定植延迟到出生６周后。Ａｇａｒｗａｌ等“３报道： ３９铡出生体重＜１５００ ｇ早产儿中，实验组２４例口服乳酸杆 菌ＧＧ后第１４天时有１例出现乳酸杆菌定植，第２１天时５ 倒出现乳酸杆菌定植，３２例出生体重１５００ ｇ～１９９９ ｇ早产 儿中，实验组２３例，４例口服乳酸杆菌ＧＧ后４ ｄ出现乳酸 杆苗定植，８ ｄ时１１例出现乳酸杆菌定植，且乳酸杆菌定植 仅局限于未应用抗生素的早产儿。提示益生菌在早产儿肠 道定植与孕周，出生后日龄以及先前的抗生素治疗有关；尽 管乳酸杆菌ＧＧ在新生儿尤其是早产儿肠道中定植较少，但 其能够明显影响早产儿肠道定植模式。Ｋｉｔａｊｉｍａ等”１将９１ 例极低出生体重儿随机分为实验组和对照组，实验组患儿在 生后２４ ｈ以内即给予舍０．５×１０９个活短双歧杆菌共２８ ｄ， 结果：与对照组相比，补充益生菌的极低体重儿体重增加明 显，未发现副作用；粪便菌群免疫组化显示２周龄时实验组
ｔｉｎａｌ ｍｉｅｒｏｆｌｏｒａ ｉｎ ｅｘｔｒｅｍｅｌｙ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｉｎｆａｎｔｓ．Ａｃｔａ Ｎｅｏｎａｔｏｌ
Ｊａｐｏｎｉｃａ，１９９３，３０：１３０ １３７． ６ Ａｇａｒｗｅｌ Ｒ，Ｓｈａｒｍａ Ｎ，Ｃｈａｕｄｈｒｙ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｒａｌ Ｌａｅ—
参考文献
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２ ＧｅｗｏＩｂ ＩＨ．Ｓｃｈｗａｌｂｅ ＲＳ，Ｔａｅｉａｋ ＶＬ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｏｏｌ ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ