1944年链霉素，1952年红霉素，60-70年代以来，β-内酰胺及喹诺酮类。

灭活酶（β-内酰胺酶，氨基糖苷类抗菌药物钝化酶，MLS类抗生素：大环内酯类一林可霉素类一链阳霉素类抗生素钝化酶，氯霉素乙酰化酶CA T：酰基转移酶，能够酰化氯霉素外，对具有羟基的不同结构的化合物都具有酰化作用），诺氟沙星（氟哌酸）--第一个应用于临床的氟喹诺酮类药物二重感染：敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。

真菌感染，假膜性肠炎。

抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。

广谱：四环素、氯霉素；窄谱：异烟肼。

抑菌药：仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药。

如：四环素、红霉素等杀菌药：具有杀灭细菌作用的抗菌药，如氨基糖苷类、青霉素类等。

抗微生物药：用于治疗病原微生物所致感染性疾病的药物。

分为抗菌药、抗真菌药及抗病毒药。

抗菌药：对细菌有抑制或杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类）。

抗生素：指由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生的，能杀灭或抑制其他微生物的物质。

包括天然抗生素和人工半合成抗生素，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成品。

固有性耐药：来源于该细菌本身染色体上的耐药基因，代代相传，具有典型的种属特异性。

灰婴综合征：新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善氯霉素蓄积呼吸、循环衰竭，血压下降，皮肤苍白。

出现症状后约40%患者在2-3天内死亡。

新生儿、早产儿禁用。

获得性耐药：由于细菌在生长繁殖过程中，其DNA发生改变而使其形成或获得了耐药性表型。

化学治疗：对所有病原体（包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞）所致疾病的药物治疗。

耐药性又称抗药性（bacterial resistance），获得耐药性----细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下降甚至消失，致药物对耐药菌疗效降低或无效。

主要由质粒介导，改变自身代谢途径。

可消失，可转赫氏反应（Herxheimer reaction）青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽病等时，出现症状加剧，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等，一般发生于开始治疗6~8 h，12~24 h内消失。

机制：病原体被杀死后释放物质所致金鸡纳反应(30-60 μM)：表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋。

因为奎宁得自金鸡纳树皮，金鸡纳树的其他生物碱也有此反应，故称金鸡纳反应；化疗指数（chemotherapeutic index, CI）:化疗药物的半数动物致死量和治疗感染动物的半数有效量-LD50/ED50或LD5/ED95表示。

双硫仑（disulfiram）样反应：应用某些含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素（头孢孟多，头孢甲肟）或头霉素类（头孢美唑）期间饮酒（即使量很少），因该基团可抑制乙醛（乙醇）脱氢酶，使体内乙醛蓄积而产生难受的“宿醉样”现象，与应用于戒酒的药物“戒酒硫”产生的反应相似，又名戒酒硫样反应。

首次接触效应（first expose effect）：抗菌药在初次接触细菌时有强大的药效，再度接触时不再出现该强大效应，或连续与细菌接触后抗菌效应不再明显增强，需要间隔相当时间以后，才会再起作用。

如氨基糖苷类抗生素。

胰岛素抵抗(insulin resistance):病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低，是2型糖尿病最主要的发病机制.（intrinsic resistance）获得耐药性：细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下降甚至消失，致药物对耐药菌疗效降低或无效。

主要由质粒介导，改变自身代谢途径。

最低杀菌浓度(MBC)是衡量药物抗菌活性大小的指标。

能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。

多重耐药（multi-drug resistance, MDR）:细菌对多种抗菌药耐药。

最低抑菌浓度(MIC)是衡量药物抗菌活性大小的指标。

在体外培养细菌18-24 h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。

抗菌后效应(postantibiotic effect, PAE)：细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。

（plasmid）质粒：染色体外的基因成分，可独立复制。

接合方式主要由其介导。

可在不同种、属间传递耐药性。

最重要。

拓扑异构酶（topoisomease）Ⅳ，含parC和parE的四聚体蛋白酶，为解链酶，可在DNA 复制时将环连的子代DNA 解环连和松弛超螺旋，使得染色体分配到子代细菌。

（transposons）转座子:为DNA序列的一部分。

可随质粒或染色体复制。

少数接合由其介导。

生长比率growth fraction：GF，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。

GF值越大，对药物的反应越敏感。

一般早期肿瘤GF值大。

增殖细胞群：能够按指数进行分裂增殖的细胞群。

招募作用：增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。

继而用周期特异性药物杀死之。

血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）ACE的活性部位：2个结合点，其中一个含Zn2+的是ACE抑制药有效基团的必须结合部位。

一旦结合，ACE的活性消失。

（1）含巯基(-SH) ：如卡托普利。

（2）含羧基（一COOH）：如依那普利、雷米普利、贝那普利等。

（3）含磷酸基（POO－）：如福辛普利。

含羧基的ACEI比其他两类与Zn2+结合牢固，故作用也较强、较久。

ACEI类药理作用：降压；保护靶器官；改善心功能。

机制：①抑制ACE；①减少缓激肽降解；①缓解或逆转心血管重构；①减少醛固酮分泌；①抑制交感神经递质释放。

药理作用-1、阻止Ang ① 的生成：ACEI阻止Ang ① 的生成→取消Ang ①的收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生等作用。

2、保存缓激肽的活性：ACEI保存缓激肽→激活激肽B2受体→产生NO 和PGI2 。

NO与PGI2都有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。

3、保护血管内皮细胞：ACEI有保护血管内皮细胞的作用，恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用。

4、抗心肌缺血与心肌保护作用5、增强对胰岛素敏感性：卡托普利及其他多种ACEI能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。

临床应用-1、治疗高血压：ACEI治疗高血压疗效好。

适于各型高血压，不伴有反射性心率加快。

可使血管形态发生变化，提高血管顺应性。

长期应用不易引起电解质紊乱和代谢障碍。

2、治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命，其效果比其他血管舒张药和强心药好，为近代心衰治疗的一大进步。

3、治疗糖尿病性肾病和其他肾病：对1型和2型糖尿病，均能改善或阻止肾功能的恶化。

对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定疗效，且能减轻蛋白尿。

肾脏保护作用与降压作用无关，而是它舒张肾出球小动脉的结果。

也有缓激肽的参与。

不良反应：轻微。

Ang①减少（① 首剂低血压：PO吸收快，生物利用度高的药物宜小量开始。

① 肾功能损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤。

（由于Ang①对出球小动脉收缩的作用，维持肾灌注压。

））缓激肽增多（① 咳嗽（5-20%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可能与肺内缓激肽和PG积聚有关，吸入色甘酸二钠（炎症细胞膜稳定剂）可缓解。

① 血管神经性水肿：用药1月内出现，多发生在面、口腔、鼻部与缓激肽增多有关。

5.低血糖：如卡托普利增强对胰岛素的敏感性。

）醛固酮减少（① 高血钾: AngII减少，引起醛固酮减少，有个体差异，在肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。

）① 妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。

亲脂性ACEI可经乳汁分泌。

① 含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等卡托普利（captopril）-是第一个口服有效的含巯基ACEI。

药理作用（降压作用起效快，口服后30min开始降压，1h 达高峰。

降压效果与患者的RAS活动状态有关。

含有一SH基团，有自由基清除作用，对与自由基造成的心血管损伤如心肌缺血再灌注损伤有防治作用。

）宜在进餐前服用。

临床应用（1．高血压2．充血性心力衰竭3．心肌梗死4．糖尿病性肾病，是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACEI。

）不良反应（首剂低血压，咳嗽，高血钾，低血糖，肾功能损伤，妊娠与哺乳，血管神经性水肿，含有一SH基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等）血管紧张素Ⅳ受体（AT1受体）拮抗药-AT1受体拮抗药，在受体水平阻断RAS，对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。

氯沙坦（losartan)药理作用：选择拮抗A T1受体。

其活性代谢产物EXP3147拮抗AT1受体作用比氯沙坦强10-40倍。

Losartan有促尿酸排泄作用；长期应用能抑制左心室心肌肥厚和血管壁增厚。

临床应用：可用于高血压的治疗。

不良反应：少数患者眩晕；禁用于孕妇及肾动脉狭窄者。

避免与补钾或留钾利尿药合用。

尿液生成的过程：1、肾小球滤过2、肾小管、集合管的重吸收3、肾小管、集合管的分泌利尿药diuretics-是作用于肾脏，增加电解质和水的排出，使尿量增多的药物。

利尿药临床应用：用于治疗各种水肿及其他一些疾病，如高血压、肾结石、尿崩症、高钙血症，加速毒物的排泄等。

利尿药分类作用机制1高效能利尿药：髓袢利尿药（loop diuretics）作用于髓袢升支粗段的髓质和皮质部，干扰Na+ —K+—2Cl—同向转运，如呋噻米（速尿），依他尼酸（利尿酸），布美他尼（丁苯氧酸），托拉塞米等2中效能利尿药：作用于远曲小管近端，干扰Na+ -Cl—同向转运——噻嗪类、氯噻酮、吲哒帕胺、美托拉宗3低效能利尿药1）作用于远曲小管和集合管Na+通道阻滞药——氨苯喋啶醛固酮受体拮抗药——螺内酯（抑制Na+-K+交换）2）作用于近曲小管乙酰唑胺——碳酸酐酶抑制药呋塞米：药理作用-1利尿作用（强大，抑制Na+-K+-2Cl-共转运子）2扩血管作用（促进肾脏前列腺素合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用）。

临床应用-1. 严重水肿2. 急性肺水肿和脑水肿3.急慢性肾功衰竭4.高钙血症，高血压危象的辅助治疗5.加速毒物排泄。

不良反应-1.水和电解质紊乱2.耳毒性耳鸣、听力下降或暂时性耳聋。

3.高尿酸血症4. 其他消化道症状，白细胞、血小板减少，过敏反应。

氢氯噻嗪：药理作用-1.利尿作用增加NaCl和水的排出，温和持久。

作用机制：抑制远曲小管近端Na+-Cl-共转运子，抑制NaCl再吸收。

2.抗利尿作用明显减少尿崩症患者的尿量和烦渴3.降压作用轻度高血压患者有效。