急性髓系白血病的分类及其进展
一、白血病的发现
• 1827年，Velpeau医生描述了第一例白血病：生前有腹胀、全身乏力及 发热，住院不久即死亡。尸检发现肝、脾明显肿大，血液粘稠，色似红 酒，上有白膜，像“脓”
• 1845年，英国的Bennett 和德国的Virchow又分别报道一例血液中有大 量脓样球体的类似病例
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Figure 2. KaplanMeier plots showing relapse incidence of patients with t(8;21)
Cairoli, R. et al. Blood
2006;107:3463-3468
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MLL基因突变
• MLL基因部分串联重复（MLL-PTD）是第一个 被发现的影响CN-AML患者预后的突变基因， 其突变率为5％-11％。
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六、进展
近年来，在AML患者中已鉴定出多种体细胞获得 性突变及基因异常表达，包括MLL基因部分串联重复 （PTD），FLT3基因内部串联重复（ITD）或酪氨酸激 酶结构域（TKD）突变，NPM1，CEBPA，NRAS和WT1。 其中部分突变基因和异常表达基因已成为具有评估预 后相关性的分子标志物，可能成为AML新的分类因素 。
• 细胞化学染色技术在白血病诊断与鉴别诊断中具 有重要价值，需进一步完善
OS均长于野生型者。四个独立研究组报道结果 显示，CEBPA突变者预后良好。
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C-KIT基因突变
• C-KIT突变是核心结合因子AML（CBF-AML）患者中 常见的突变基因，突变率约为46%。
• 多个研究组分析，提示KIT基因突变是CBF-AML患 者的不良预后因素。 在t（8;21）AML，C-KIT突变患者均表现出较 短的EFS、RFS，复发率升高，OS缩短。
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结语
• WHO分类，将形态学、生物学和遗传学信 息融合，代表着我们认定和处理独特疾病 能力上的一个重要进展。
• 在我国，WHO分类正处于推广应用阶段； • 新的分子机制的探索，将进一步完善现行
的WHO分类体系。
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WHO分类下的骨髓细胞学检查
• 形态学检查仍是白血病分型的基础
发表“血液的形成主要在骨髓”的论文，认为出生后骨髓是形 成血液的一个重要器官
提出髓源性白血病（myelogenous leukemia）这一名称，以后 又简称为髓性白血病（myeloid leukemia）
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三、FAB分类
• 1975年，法国巴黎急性白血病分类讨论会上英国Galton与 Dacie提出按细胞形态分为M0-M6七种类型。
当诊断AML而计算原始细胞的百分比时，除原始 粒细胞外，急性原始单核细胞/单核细胞白血病和急性/ 慢性粒单核细胞白血病中的原始单核细胞和幼稚单核细 胞，以及急性巨核白血病中的原始巨核细胞应视为“原 始细胞”。
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WHO分类 －－各亚型的特点
1.具有特定细胞遗传学异常的AML
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WHO分类 －－修订的依据
原始细胞多少时可诊断AML?
FAB的标准是30%，但研究表明原始细胞20%30%的患者（分型为RAEB-t）预后与原始细胞>30% 者相似。因此一致同意诊断AML的原始细胞下限为 20%，RAEB-t亚型应予取消。
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FLT3基因突变
• 酪氨酸受体FLT3及其配体在造血祖细胞的早期增殖 分化阶段起重要作用。
• 体细胞突变导致FLT3组成激活发生在两个受体功能 区：跨膜区（JM）和TKD区。
• 28％-34％CN-AML患者出现长度和位点不同的串联重 复突变（ITDs），ITDs突变发生在JM区域具有重要 的自磷酸化作用。
WHO分类中该亚型包含4种，目前对前3种的认识较深入，他们约占 AML的30%，一般都是初发病者。
其中t(15;17)(q22;q12) (PML/RARα)和inv(16)(p13q22)或 t(16;16)(p13;q22) (CBFβ/MYH11)的基因异常与其形态学特征密切 相关，多数患者从显微镜观察骨髓细胞形态即可预料其细胞遗传学异 常。尤其是它们在临床上各有特点，特别对化疗的治疗反应好，因此 被认为是真正的临床-病理和基因学独特的独立性疾病。
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NPM1基因突变
• 2005年，意大利Falini研究小组发现胞浆移位 的NPM1基因在第12号外显子发生突变。
• NPM1是一种体内蕴含丰富、高保守的、编码核 质穿梭的核磷蛋白，对多种细胞生物过程起作 用。
• 在CN-AML中，NPM1突变率为45％到62％，是突 变最为频繁的基因。
• 80年代末至90年代初，随着PCR等分子生物学技术的应用， 使白血病的诊断和分型迈入分子生物学水平，出现了MICM （形态学、免疫学、细胞遗传学、基因分型）分型；
• 但总的来说，由于MICM分型可操作性差而基本未被临床采 用。
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五、WHO分类
• 1995年开始由美国血液病理学会（SH）和欧洲血液病理 协会(EAHP)合作制订，包括52位知名血液病理学家联合 组成一个指导委员会下设十个专题委员会分工起草 •另聘35位白血病和淋巴瘤方面的临床专家，组成临床 咨询委员会（CAC）
• 1995-1997期间指导委员会成员与各专题委员会数次开会 制定中的病种名称和诊断标准进行会商，以取得一致
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WHO分类
－－AML诊断标准：
1.血或骨髓原始粒（或单核）细胞≥20%，可诊断AML。 2.当患者被证实有克隆性重现性细胞学异常:t(8;21) (q22;q22)/AML-ETO,t(15;17)(q22;q11-12)及其变异型 , t(16;16)(p23;q11)或inv(16)(p13;q22)/CBFB-MYH11, 11q23(MLL)异常时，即使原始细胞<20％，也应诊断AML。 3.伴有多细胞系病态造血的AML及治疗相关性AML和MDS， 分别单独划分为独立亚类。
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FAB分类 －－AL诊断标准
除临床症状、体征与血象外，骨髓形态学分类是诊断急性白血病的主
要依据，尤其是原始细胞（包括原粒、原单核及原淋巴细胞）的百分比。
骨髓穿刺
骨髓增生减低或重度减低
骨髓增生活跃以上
骨髓活检
原、幼红细胞≥50％ANC
原、幼红细胞＜50％ANC
原始细胞≥30％ NEC
原始细胞＜30％ 原始细胞＜30％
• 11％-14％的CN-AML患者存在TKD的点突变。
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CEBPA基因突变
• 转录因子CEBPA是一类介导种系的特异性和多能 前体细胞分化为成熟中性粒细胞的转录因子。
• 主要发现在CN-AML和9号染色体长臂缺失患者中 • CEBPA突变者的CR期，无复发生存率（RFS）和
• MLL-PTD阳性者比MLL-PTD阴性者具有较短的 CR期、RFS和EFS。
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WT1基因突变
• King-Underwood和Pritchard-Jones在1998年首次报道了 Wilms肿瘤基因（WT1）突变。WT1基因与造血前体细胞和 粒-单核细胞分化直接相关，当WT1基因突变时即促进细 胞增殖又阻止细胞分化。
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WHO分类 －－与FAB的主要区别
➢AL诊断标准改为原始细胞≥0.20,取消 原FAB MDS分型中的转化中难治性贫血 伴有原始细胞过多（RAEB-t）亚型；
➢增加AL不能分型这一亚型
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Figure . Treatment results according to the combined NPM1 and FLT3 ITD mutation status Dohner, H. Hematology 2007;2007:412-419
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此外,某些AL骨髓原始细胞比例<0.30, 而外周血原始
细胞则≥0.30,亦有人把该类AL称之为“外周血性白血
病”。
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四、MICM分型
• 1985-1986年FAB协作组邀请免疫学家和细胞遗传学家共同 提出了形态学、免疫学、细胞遗传学（morphologic、 immunologic、cytogenetic，MIC）的分类标准；
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WHO分类 ——AML亚型
WHO将AML分为4个亚型： ①具有特定细胞遗传学异常的AML； ②具有多系病态造血的AML； ③治疗相关的AML和MDS； ④不另做分类的AML
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WHO分类 －－先决条件
1.白血病“原始细胞”的确定
“计数原始细胞要求分别分类May-Grunwald Giemsa染色的血和骨髓片200和500个细胞，必要时作骨 髓活检核实。