第八节
药物的稳定性试验
结 束
1. 一般要求：
• 根据影响因素试验、产品的稳定性特点确定 • 模拟市售包装3批样品，比长期放臵温度至少高15℃的 条件下进行
– 一般可选择40℃±2℃、75％±5％RH条件下，进行6个月试 验，在试验期间第1、2、3、6个月末取样，检测考场指标
– 不符合质量标准要求或发生显著变化时，应改变条件重新进行 6个月，40℃/75%RH→30℃/65%RH
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（一）影响因素试验
4.低温和冻融试验
• 方法：模拟药品在运输与使用过程中可能碰到的温度条 件下，循环考察上市包装的药品的稳定性。 • 如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在 冰点以上，一般进行低温试验； • 如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在 冰点以下，一般进行冻融试验。
性状、物理性质及功能性试验超出标准规定
4 5
pH值结晶水发生变化 溶出度或释放度超出标准规定
第八节
药物的稳定性试验
六、稳定性研究设计的要点
6. 分析方法
• 应经过充分的验证，具有一定的专属性、准确性、精密 度、灵敏度等。
• 方法的确定和方法验证内容应结合质量研究工作进行。
七、稳定性研究报告的一般内容
第八节
药物的稳定性试验
四、稳定性研究的结果
影响因素 试验 加速试验 长期试验
确 定
贮存条件 包装材料/容器 有效期
第八节
药物的稳定性试验
五、国际气候带
1.国际气候带分布
气候带Ⅰ
气候带Ⅱ 气候带Ⅲ 气候带Ⅳ
温带
亚热带 干热带 湿热带
英国、北欧、加拿大 俄罗斯
21℃ 45%RH
25℃ 60%RH 30℃ 35%RH 30℃ 70%RH
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（二）加速试验
2. 特殊要求：
• 对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂，可不 要求相对湿度
– 如:溶液剂、混悬剂、乳剂、注射剂等
• 对采用半通透性容器包装的制剂，应在40℃±2℃、 25％± 5％RH条件下进行
– 如:低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（一）影响因素试验
2.高湿试验
• 在25℃、90％±5％RH下放臵10天，第5天和第10天 取样，指标应包括吸湿增重项 • 若吸湿增重5%以上，则在25℃、75±5%以下，同法 进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符 合要求，则不再进行此项试验 • ICH规定的试验湿度为: 高于加速试验75%RH的湿度 进行。
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（一）影响因素试验
3.光照试验
• 供试品放在装有日光灯的光照箱内，于照度 4500Lux±500Lux下放臵10天，于第5天和第 10 天取样 • ICH Q1B规定： – 样品总照度不低于1.2*106Lux.hr – 近紫外能量不低于200w.hr/m2
第八节
药物的稳定性试验
六、稳定性研究设计的要点
2. 包装及放臵条件
例如：
塑料瓶装滴眼液、滴鼻液、塑料软袋（多层非 PVC共挤袋）装注射液等
此类产品的稳定性试验应在较低的相对湿度条件 下进行，以验证是否存在水分/溶剂的丢失。
– 加速试验：40℃±2℃、RH20% ±5%
– 长期试验：25℃±2℃、RH40% ±10%
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（二）加速试验
• 超常条件——介于影响因素试验和长期试验条 件之间
• 通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速 度来考察药品稳定性 • 新药申请以及已有国家标准品种的申请，均需 进行该项试验
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（二）加速试验
第八节
药物的稳定性试验
六、稳定性研究设计的要点
2. 包装及放臵条件
① 包装
一般先根据影响因素试验结果，初步确定 加速试验和长期试验中的包装应与上市包装一致， 以进一步验证
② 放臵条件
放臵条件应充分考虑到日后产品贮藏、运输及使用 过程中可能遇到的环境因素 考察放臵条件应考虑剂型、包材等多种因素
美国、日本、西欧 （葡萄牙-希腊）
伊朗、伊拉克、苏丹 巴西、加纳、印度尼西亚 尼加拉瓜、菲律宾
第八节
药物的稳定性试验
五、国际气候带
2.对我国气候带和稳定性试验条件的思考
①我国气候情况较为复杂，不能单纯认为属于气候 带Ⅱ； ②尽可能综合考虑到上市产品所处的不同环境，以 保证在某些条件下，如高湿高热、干燥地区、 寒冷地区的产品稳定性。 ③进口中国的样品，建议按照ICH新的指导原则， 进行30℃（±2℃）/65%（±5%）RH 条件的 长期留样稳定性研究。
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（一）影响因素试验
4.低温和冻融试验
• FDA关于“稳定性指导原则草案”(1998.6发表)
• 对于易发生物相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品 需通过低温或冻融试验来验证其运输或使用过程中的 稳定性，作为影响因素试验的一部分。
• 如：凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂、难溶性药物的注 射剂等。
第八节
药物的稳定性试验
六、稳定性研究设计的要点
应根据不同的研究目的，结合原料药的理化性 质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。
样品的批次和规模 考察时间点 包装及放置条件 考察项目 分析方法
显著变化
第八节
药物的稳定性试验
六、稳定性研究设计的要点
1. 样品的批次和规模
① 批次
影响因素试验采用1批样品进行 加速试验和长期试验采用3批样品进行
第八节
药物的稳定性试验
一、稳定性研究目的意义
制备工艺研究
药品 稳定性研究
质量研究
第八节
药物的稳定性试验
二、稳定性研究的特点
1.具有整体性和系统性
① 与质量标准项目和限度确立的关系
所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的 方法, 并为质控方法和限度的确定提供依据
② 与制剂处方工艺的关系
如果稳定性研究结果表明产品不够稳定，则应 注意分析处方工艺是否合理。
– 第一年每3个月末一次 – 第二年每6个月末一次 – 以后每年末一次
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（四）药品上市后的稳定性研究
• 在药品获准生产上市后，应采用实际生产规模的药品 继续进行长期试验。根据继续进行的稳定性研究的结 果，对包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认。
• 药品在获得上市批准后，可能会因各种原因而申请对 制备工艺、处方组成、规格、包装材料等进行变更， 一般应进行相应的稳定性研究，以考察变更后药品的 稳定性趋势，并与变更前的稳定性研究资料进行对比 ，以评价变更的合理性。
第八节
药物的稳定性试验
二、稳定性研究的特点
2.具有阶段性
• 贯穿始终
临床前研究
不同阶段
拟上市研究
要求不同
上市后研究
影响因素试 验
加速试验
长期试验
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（一）
影响因素试验 加速试验 长期试验
（二）
（三）
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
三种试验的比较
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（三）长期试验
• 新药申请以及已有国家标准品种的申请，均需 进行该项试验。
• 主要考察原料药或制剂在市售包装条件下，在 运输、保存、使用过程中的稳定性，更直接地 反映药品稳定性特征。
第八节
药物的稳定性试验
三、稳定性研究的试验方法
（三）长期试验
• 模拟市售包装的3批样品在25℃±2℃、60％ ±10％RH条件下进行 • 取样时间点：
第八节
药物的稳定性试验
一、稳定性研究目的意义
• 通过对药品在不同条件（如温度、湿度、光 线、氧化等）下稳定性研究，掌握药品质量 随时间变化的规律，为药品的生产、包装形 式、保存条件和有效期的确定提供依据。 • 最终目的：保障临床用药安全有效 • 药学研究的主要内容之一。药品的稳定性是 确保临床疗效和安全性的重要指标。
第八节
药物的稳定性试验
六、稳定性研究设计的要点
4. 考察项目
• 稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于 变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效 性的项目，以便客观、全面地反映药品的稳定性。 ① 物理稳定性
② 化学稳定性 ③ 微生物学稳定性
第八节
药物的稳定性试验
六、稳定性研究设计的要点
第八节 药物的稳定性试验
第八节
药物的稳定性试验
• 药物的稳定性是指原料药及其制剂保持 其物理、化学、生物学和微生物学性质 的能力。
• 稳定性是药物的基本属性。
第八节
药物的稳定性试验
主要内容
一、稳定性研究目的意义
二、稳定性研究的特点
三、稳定性研究的试验方法 四、稳定性研究的结果 五、国际气候带 六、稳定性研究设计的要点 七、稳定性研究报告的一般内容
时间
影响因素 试验 加速试验 10天 6个月
条件
最为剧烈 较为剧烈
目的
初步确定包装容器和材料， 估测加速与长期留样应采用 的温度和湿度。 初步评估正常条件下放臵更 长时间的稳定性。
长期试验
时间最长 模拟上市产品 是确定有效期、储存条件和 贯穿始终 的储存条件 包装材料的最终依据。