第五章 药 物 排 泄Excretion of Drug该文档是极速PDF 编辑器生成，如果想去掉该提示,请访问并下载：http:///药物消除 Drug Elimination n⏹ 药物消除包括:1. 药物代谢－－Metabolism predominantly in the liver and kidney.2. 药物排泄－－Excretion of unchanged drug or its metabolite predominantly by kidney.2²✧ 药物排泄:体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。
n⏹ 药物消除过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。
排泄途径Ø 肾脏排泄 （Renal excretion）Ø 非肾脏排泄（Non-renal excretion）l● 胆汁（Biliary system）l● 乳汁（Milk）l● 肺（Lungs）l● 肠道（Intestine）l● 唾液（Salivary glands）l● 皮肤（汗腺）（Sweat glands）第一节 药物的肾排泄一、肾结构与基本功能 （renal structure and function) (一) 肾结构n⏹ 肾血流量：心输出量的20~25%n⏹ 肾单位：肾小体 （肾小球、鲍曼囊）肾小管 （近曲小管、髓绊、远曲小管、集合管）(二) 肾单位的基本功能n⏹ 滤过功能：（glomerular filtration）毛细血管压较高，微孔较大，除血细胞和蛋白外，一般物质都可滤过；单向。
n⏹ 心输出量的20~25%，每天流过肾的血液1700~1800L，肾小球滤过170~180L，即肾小球滤过率为120~130ml/min；n⏹ 人体每天的尿量1.5Ln 重吸收功能：（tubular reabsorption）近曲小管在管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。
主动、被动99%水，葡萄糖，氨基酸，Na+等n 排泌功能：（tubular secretion）物质由血管侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状缘膜向管腔侧流出的过程。
该过程是一主动转运过程。
（载体、能量、竞争饱和……）二、药物的肾排泄机理机理复杂，包括n⏹ 肾小球滤过率（glomerular filtration rate;GFR）衡量指标：肌酐清除率（creatinine clearance；CLcr） n⏹ 肾小管分泌 （tubular secretion）n⏹ 肾小管重吸收 (tubular reabsorption)n⏹ 肾排泄率 = 滤过率 + 分泌率 - 重吸收率。
n⏹ 肾小球滤过n⏹ 肾小球毛细血管内压高，管壁上微孔较大(7~10nm)。
n⏹ 药物以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，但药物与血浆蛋白结合，则不能滤过。
n⏹ 肾小管分泌n⏹ 指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜管腔一侧流出。
n⏹ 近曲小管中分别具备有机阳离子和有机阴离子输送系统。
n⏹ 这一过程为主动转运。
n⏹ 有机阴离子转运系统(organic anion transporter, OAT)n⏹ 为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄机制，如马尿酸、氨磺酰基、酰基氨基酸、普鲁卡因、吲哚乙酸、呋喃苯胺酸、苯磺酸盐、香豆素n⏹ 有机阳离子转运系统(organic cation transporter , OCT)n⏹ 为许多有机胺类化合物所拥有的肾分泌排泄机制，如吗啡、多巴胺、胆碱、胰岛素、胍乙啶、阿的平、美加明等。
n⏹ The effect of plasma protein binding on in vivo efficacy: misconceptions in drug discovery.n⏹ Smith DA, Di L, Kerns EH.n⏹ Nat Rev Drug Discov. 2010 Dec;9(12):929-39.n⏹ 肾小管重吸收n⏹ 与体内必须物质不同，大多数药物从肾小管远曲小管重吸收，分为主动与被动两种，脂溶性药，非解离型药物吸收多。
n⏹ 药物大多经被动扩散方式重吸收回体内。
n⏹ 现发现少部分药物通过与体内必须物质相同转运途径重吸收。
习题n 某年轻人（32岁，肌酐清除率122ml／min，78kg）单剂量口服一抗生素250mg。
由文献知，该药表观分布容积等于体重的21％，消除半衰期2h。
尿排泄原药占机体总排泄量的70%。
n⏹ 影响药物重吸收的因素 Ø 药物的脂溶性Ø 尿液pHØ 尿量尿液pH值对排泄的影响n⏹ pH分配理论n⏹ 酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收而减少弱碱性药物的吸收。
n⏹ 碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加，弱碱性药物易被重吸收。
n⏹ 大部分药物是以原型在尿中排出，尿的pH值对药物排泄的影响才有临床意义。
n⏹ 尿量n⏹ 由于是被动转运，重吸收速率依赖于肾小管内液的药物浓度。
n⏹ 尿量增加时，药物浓度下降，减少重吸收；尿量减少时，药物浓度增加而重吸收量也增加。
药物的肾毒性renal toxicity of drugn⏹ 氨基甙类抗生素原形从肾排泄，大约5%~8%在近曲小管重吸收，并在此蓄积，使肾小管发生病变。
n⏹ 顺铂，氨甲喋呤（MTX）n⏹ 一代头孢菌素n 影响药物肾排泄因素1.蛋白结合率2.尿液pH和尿量3.合并用药4.药物代谢5.肾脏疾病2. 被动重吸收过程中的相互作用酸化尿液的药物 ：氯化铵、水杨酸、大剂量维生素C碱化尿液的药物：乙酰唑胺、碳酸氢钠、枸橼酸钠、醋酸钠、噻嗪类3. 主动排泌过程中的相互作用Ø 参与肾小管分泌药物的载体至少有两类，即酸性药物载体（有机阴离子转运系统，organic anion transporter, OAT)与碱性药物载体(OCT)，当两种酸性药物或两种碱性药物并用时，可相互竞争载体，出现竞争抑制。
Ø 速尿与利尿酸均能妨碍尿酸的排泄，造成尿酸在体内的堆积，引起痛风。
Ø 双香豆素与保泰松都能抑制氯磺丙脲的排泄，加强后者的降血糖效应。
Ø 丙磺舒对青霉素的抑制作用。
29n⏹ 肾脏疾病对肾排泄有很大影响n⏹ 随肾病症状加重，肾清除率会出现下降。
n⏹ 肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显下降。
n⏹ 肾功能不全时，肾小管主动分泌和重吸收功能都显著下降。
血液透析n⏹ ⾎血液透析，⼜又称“⼈人⼯工肾”治疗，⽤用于肾功能衰竭时从病⼈人⾎血液中⼈人为地将废物透析出来。
该过程中⾎血液流经离⼦子溶液环境的半透膜，含氮废物以及某些药物从⾎血液中透析出来。
因此，⾎血透是肾衰病⼈人进⾏行药物排泄的重要途径。
n⏹ 该技术对于符合下列条件的药物有重要意义:①有较好的⽔水溶性；②与⾎血浆蛋⽩白结合不紧密；③分⼦子量低(⼩小于500)；④分布容积⼩小。
习题n⏹ 1、头孢拉定完全以原型从尿中排泄，研究表明，同时给予丙磺舒会使血清头孢拉定浓度上升。
头孢拉定与丙磺舒相互作用的可能机制是什么？ n⏹ 2、苯丙胺中毒后应该合用碳酸氢钠还是氯化铵？为什么• 血肌酐正常值：44-133umol/L• 男 54～106umol/L（0.6～1.2毫克/分升）；• 女 44～97umol/L (0.5～1.1毫克/分升）。
• 小儿：24.9~69.7 umol/L。
• 当血肌酐超过133umol/L时意味着肾脏出现损伤，已经肾功能不全、肾衰竭。
（133umol/L以上为炎症损伤期，186umol/L 为肾功能损伤期，451umol/L为肾功能衰竭期【晚期（血肌酐值超过707nuol/L）为尿毒症】肾小管功能：酚红排泄试验Phenol red excretion test或者酚红试验 (PSP)(also known as phenolsulfonphthalein酚磺酞or PSP)原理²✧ 酚红是一种对人体无害又易通过肾脏肾排出的指示剂，它经静脉注射到人体后，绝大部分会经肾小管分泌，排出体外。
当肾小管出现病变时，酚红指示剂的排出量会减少。
²✧ 实验前要适量饮水，在注射酚红前30分钟排尿一次。
注射后15、30、60、120分钟，分四段留取尿液，标明时间检查。
15min 0.25～0.51(0.53) 30min 0.13～0.24(0.17) 60min 0.09～0.17(0.12) 120min 0.03～0.10(0.06) 120min 总量0.63～0.84(0.70)习题1、氧氟沙星的临床应用比诺氟沙星、环丙沙星更广，在其给药方案中有时会合并应用碳酸氢钠以提高疗效。
适应症？第二节 胆汁排泄biliary excretionn⏹ 药物及其代谢物除了主要为尿排泄外，通过胆汁排泄也是主要的消除途径。
n⏹ 维生素A、D、E、性激素、甲状腺素及这些药物的代谢产物从胆汁中的排泄非常显著。
n⏹ 因此，胆汁排泄对药物的血药浓度、药物疗效的强度及持续时间有重要的影响。
二、药物的胆汁排泄胆汁清除率(billiay clearance)：B/P比值：B/P=1; B/P>1; B/P<1n⏹ 排泄机制 药物向胆汁转运机制可分为 n⏹ 被动扩散300<MW<5000n⏹ 主动转运n⏹ 被动扩散n⏹ 血液中药物向胆汁被动扩散转运有两种途径：1、药物通过细胞膜小孔进行扩散；2、药物在膜的脂质部分扩散。
肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许多微孔，药物透过这种微孔的速度受分子量大小的影响。
n⏹ 主动分泌n⏹ 当胆汁中的药物浓度显著高于血浆中的浓度时，则药物由血液向胆汁的转运存在着主动转运的分泌机制。
这种机制的特点也有：①存在饱和现象；②能逆浓度梯度转运；③与相同转运系统的药物共存时将出现竞争性抑制；④受代谢抑制剂的抑制。
n 胆汁消除的作用：原形药是次要途径极性强水溶性大代谢物是主要途径三、影响胆汁排泄的因素n⏹ 药物理化性质葡糖醛酸结合药，分子大胆汁排泄↑；分子量<300 尿液排泄；分子量>300 胆汁排泄极性强，卤素取代基胆汁排泄多n⏹ 生理因素：种属：酚红在人体只有肾排泄，大鼠40%胆汁排泄 胆汁流量 ：流出量增加则加速排泄；代谢状况，蛋白质结合率，疾病等n 胆汁排泄／肝肠循环的实验研究方法第三节 其他排泄途径 other excretion pathwayn⏹ 乳汁(drug excretion via milking)n⏹ 唾液(drug excretion via saliva)n⏹ 汗腺(drug excretion via coil gland) n⏹ 眼泪(drug excretion via tear)n⏹ 呼气(drug excretion via expiration )一、药物从乳汁的排泄大多数药物能从乳汁排出一般药物在乳汁中的浓度低，在乳汁中排出量不足以引起婴儿的治疗效应。