对肝纤维化必需有一个全面的认识，应从①形 态学上讲是肝结缔组织（间质细胞、纤维、基质—
蛋白多糖和非胶原糖蛋白）异常增生，肝窦毛细血 管化（基底增厚和窗孔消失）。若伴有肝细胞结节 性再生，假小叶形成称肝硬化；早期肝硬化（S4） 炎症多尚在进行，纤维间隔宽大疏松，肝小叶改建 尚不充分。近有对“金标准”的评价（Manning, DS and Afdhal NH.Gastroenterol 2008；134（6）： 1670-1681）
2007年有提出肝脏炎症——纤维化——癌的
轴线关系，对其分子调节有更多的认识，特别 强调节NF-κB的重要作用。已明Toll样受体 （TLR）→配体（接头蛋白）→NF-κB进行分 子水平的调节，有称TLR4—MyD88—NFκB轴线。 另有LN-5促HCC生长（Hepatology 2007;46:590; 2008;47:10089; 2008;48:322；2007；46：1801）
④免疫学考虑近认为肝纤维化是CD8介导的疾
病，活化的HSC可抑制T细胞的活化，活化的NK 细胞可杀伤活化的HSC，但B细胞促HSC的活化； 现认为通过免疫调节作用而可抗肝纤维化；程 序性细胞死亡受体-1（PD-1）主要表达在活化 的淋巴细胞和单核细胞，尤其是体内活化的T 淋巴细胞表面，负性调节其活化、增殖和细胞 因子分泌，慢乙肝患者HBV-DNA和HBeAg诱导 PD-1表达造成T细胞受损（Hepatology 2008;48(3):759-769)）。
⑤基因水平考虑则为参与ECM代谢的基因调
控失调造成肝纤维化，具体讲是促肝纤维化因子 （TGFβ、CTGF、NF-κB、肾素、血管紧张素等） 致ECM基因表达增强，抑制纤维化因子（IFN-γ、 BMP-7、ARB等）致促降解的基因表达下降；促使基 因表达到正常调控水平是抗肝纤维化的治疗目的。 目下治疗主要针对HSC。 TGFβ1在HBV感染中，抑制 免疫应答与HVB复制减轻肝损伤（Hepatol 2007;46:672）。现认为有260个基因与肝纤维化有 关（ Hepatology 2008;48(4，suppl):921A）。
②生化考虑则为细胞外间质（ECM）合成、分
泌增加，降解减少，肝内沉积增加，肝纤维化逐渐形
成也就瘢痕形成；③细胞考虑是产生ECM主要细胞
肝星状细胞（HSC）被激活称肌成纤维细胞(MFB)、增 殖，合成、分泌大量的ECM，促ECM降解物质合成减 少；产生ECM细胞除HSC→MFB，多源性，可来自肝细 胞，胆管上皮细胞转化为间质细胞（EMT）、门脉周 围的成纤维细胞、骨髓干细胞及血循环中的单核细胞。 更多的研究肝脏各细胞之间的关系，近对SEC有更多 了解，特别是非毛细胞血管化的SEC能预防HSC活化， 促进活化HSC静止（Hepatology 2008；48（9）： 120）。SEC与肝细胞受损免疫、排异有关。
2008年Friedman总结近5年来肝纤维化发病机制的 六大进展
①MFB的多源性； ②HSC是调节肝脏炎症与免疫重要因素； ③阐明了HSC活化过程中基因（多基因、多途径） 及非基因因素；
④不同病因肝病致肝纤维特异性途径；
⑤对肝脏巨噬细胞重要性再认识；
⑥提出HSC与肝脏干细胞的状态，肝脏再生与癌变 有关（Friedman Gastroenterol 2008;134(6):1655-1690）
2006年美国第三届肝纤维化专题会议的召开[1]， 均显示肝纤维化研究已有令人兴奋的进展，认为肝 纤维化的研究进入“整体创伤愈合反应”新时代， 形成了相当广谱的主题。动物实验证实具有抗肝纤 维化的药物已有数十种之多。已有几种药物在美国 进入2期临床研究。 美国FDA提出多种诊断方法、抗 病毒与抗肝纤维化治疗及判断治疗效果创伤性与非 创伤性结合。
肝纤维化形成的基本机理 和治疗
“When the liver is stiff the prognosis is bad” ——Hippocrates A.C 300年
Editorial “How to assess liver fibrosis and for what purpose?” J Hepatology 2006;44:444
过去的几年中，值得我们重视的是Schiff 等主编、堪称肝脏病学领域“圣经”的 “Schiff’s diseases of the liver”一书再版(2003， 9th)， 2006年国内译本——希夫肝脏病学（黄 志强主译）已有市售。此列入“11.5”国家重 点图书。
译文约3万字的“肝纤维化”章节由Friedman 编写，无肝硬化独立章节，说明“肝纤维化” 将er提出，炎症前、炎症、炎症后三步曲， 讲的是HSC活化过程（Gut，1994；35：13311333）
• Friedman提出起始与扩展阶段（HSC活化）（J Biol Chem 2000，275：2247-2250）
• 国人从血吸虫病肝纤维化研究总结为肝细胞慢 性受损→细胞因子网络失调→ECM代谢异常 （中华传染病杂志，1993，11（3）：63-67） ——关键是HSC的活化。 ——近年研究对HSC有了更多了解，发现其有 更多功能。
我国食品药品监督管理局（SFDA）已批 准多种抗肝纤维化药物，市售且研究较多的 有IFN-γ、扶正化瘀胶囊、复方鳌甲软肝片 （简称软肝片）、安珐特等。当务之急需进 行多中心、大样本、随机、双盲、对照的临 床研究。本文就抗肝纤维化药物研究新进展， 作扼要介绍。
1、全面认识肝纤维化的形成
肝纤维化是慢性非自限性肝损伤之后果，是一种 可逆性创伤修复反应，与肝细胞再生、肝脏炎症反 应共同构成机体抗损伤反应。肝纤维化是发展到肝 硬化必经阶段，并与肝癌有关；纤维化不仅对肝功 能有直接损害，也是门静脉阻力增加的直接原因。 对肝硬化病人而言，导致肝功能衰竭通常是瘢痕形 成不是损伤，因此抗肝纤维化的治疗十分重要 (希 夫肝脏病学，2006出版，P367-384）。