2.实验动物必须暴露于高剂量


(1)毒性试验的设计并不是为了证明化学品的 安全性，而是为了表征化学品可能产生的毒作 用。 (2)毒理学试验中实验模型所需的动物总是远 少于处于危险中的人群。
3.成年的健康实验动物

成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物作为 一般人群的代表性实验模型。 幼年和老年动物、妊娠的雌性动物、疾病状态 作为特殊情况另作研究 。
3．具有杂合的遗传组成

F1代动物是杂合体．同时具有两个亲本品系 的基因，个体之间的基因型又是同一的，因其 具有两个亲本的特点，可接受两个亲本品系的 细胞、组织、器官和肿瘤移植，适用于免疫学 和发育生物学等领域的研究。

4.与人的暴露途径相同

毒理学试验中染毒途径的选择，应尽可能 模拟人接触该受试物的方式。
毒理学试验的局限性


实验动物和人的敏感性不同 主观感觉无法表述 剂量设置过大 动物数量有限
毒理学试验的基本目的


பைடு நூலகம்
受试物毒作用的表现和性质 剂量-反应研究 确定毒作用的靶器官 确定损害的可逆性
动物实验的职业道德

给予人道主义的管理和处理 使痛觉和不适减少到最低程度 避免不必要的使用实验动物
3R原则



替代（replacement)：应用无知觉材料代替使 用活的有知觉脊椎动物 减少（reduction)：在能保证获取一定数量与 精确度的数据信息的前提下，减少动物的使用 数量。 优化（refinement)：在必须使用动物时，要尽 量减少非人道程序的影响范围和程度。
食品毒理学基础
毒理学实验的基本原则


在实验动物中产生的作用，可以外推与人 实验动物必须暴露于高剂量 成年的健康的（雄性和雌性未孕）实验动物 与人的暴露途径相同
1.外来化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人

基本假设为： ①人是最敏感的动物物种； ②人和实验动物的生物学过程包括化学物的代 谢，与体重（或体表面积）相关。
2 遗传组成的独特性

在一个近交品系内，所有动物个体都可追溯到 其原始的一对共同祖先。但它们只是从祖先的 整个基因库里获得极少部分基因，这些基因的 组合构成了品系的遗传组成。近交品系内的所 有个体在遗传上完全相同，具有独特的表型特 征，而不同的近交系之间的差异又非常明显， 由于近交系的遗传同源性，若对近交品系中的 某一个体进行基因分析可得知整个品系的基因 类型。
LOAEL: Lowest Observable Adverse Effect Level NOAEL:No Observable Adverse Effect Level LOEL: Lowest Observable Effect Level NOEL: No Observable Effect Level Log[Dose]
实验动物物种的选择


在代谢、生物化学和毒理学特征与人最接近的 物种 易于饲养和试验操作的物种 自然寿命不太长的物种 经济并易于获得的物种
经验性实验动物选择



两个物种：啮齿类、非啮齿类 最常用的啮齿类是大鼠和小鼠；非啮齿类为犬 豚鼠常用于皮肤刺激试验和致敏试验 兔用于皮肤刺激试验和眼部刺激试验 遗传毒理学用小鼠；致癌用大鼠 致畸用大鼠、小鼠、兔 迟发神经毒性常用母鸡
3．长期遗传稳定性

近交品系由于遗传组成的高度纯合性和同源 性．使其具有长期遗传的稳定性。
4．均一性

近交品系内个体间在表型上具有均一性．这是 遗传同源性的结果，尤其是那些由遗传决定的 生物学特征。
杂交群动物及其特点


杂交群动物：指两个不同的近交系之间有目的 进行交配，所产生的第一代动物。 例如：C57BL/6J×DBA/2→B6D2F1 B6为 C57BL/6J的缩写，D2 为 DBA/2的缩写。
常用实验动物生理学参数
参数 猴 犬 大鼠 小鼠 成体体重 3.5 14 0.45 0.035 寿命 (year) 16 15 3 1.5 断乳体重 4.4 5.8 0.045 0.012 妊娠期 168 63 21 20 生殖年龄 54 9 3 2 猫 3.3 兔 3.7
14
3 63
6
0.1-1.5 31
1 基因位点纯合性

在人工控制下有系统地进行近亲交配，使杂合 型祖代基因逐代地基因分离，从而逐渐提高个 体与群体的基因纯合率，在通过连续20代兄妹 交配的培育之后．近交系动物任何一个基因位 点上的纯合概率高达98．6％以上，品系内各 个体在遗传上同属一种基因类型，因而能繁殖 出完全一致的纯合子后代，并且动物群中不再 携带未知的隐性基因，品系保留和表现所有的 遗传性状，个体相互支配繁殖不会出现性状分 离。
1 具有杂交优势

杂种一代动物具行较强的生命力，对疾病的抵 抗力强，寿命长，容易饲养，在很大程度亡克 服了因近交繁殖引起的近交衰退现象，适合于 进行各种长期慢性实验。
2 遗传和表现型上的均质性

杂交群动物与一般的F1代动物不同，它虽然为 杂合体，但具有与近交系相似的个体均质性， 具有较高的一致性，不容易受环境因素变化的 影响。
10
6
实验动物品系的选择


品系（strain):用计划交配的方法，获得起源于 共同祖先的一群动物。 遗传学分类：近交系、杂交群、封闭群、近交 系、突变系动物、转基因动物
近交系动物（Inbred strain animals） 又叫纯系动物。是采用同胞兄妹或亲子交配， 连续繁殖20代以上所培育出来的遗传上达到 高度一致的动物群。 基因纯合程度可达99.8%。 ① 主要指啮齿动物；可出现近亲交配衰退。 ② 亲子交配与兄妹交配不能混用。 ③ 亲子交配时必须采用年轻的双亲同其子女交配。 ④ 较大动物纯种培育很难获得成功，因为世代间 隔较长，费用较大，所以成功率低。 ⑤ 禽类和兔的血缘关系达到80%以上 （相当于兄妹交配四代）时，即可称 为近交系。
1.受试物毒作用的表现和性质


在急性和慢性毒性试验中，观察受试物对机体 的有害作用，对有害作用的观察应该是对每个 实验动物进行全面的、逐项的观察和记录。 发现有害作用是进行剂量-反应(效应)研究的前 提。
2.剂量-反应(效应)研究
Biological Response
FEL: Frank Effect Level