青蒿素(artemether):水、油均难溶；口服难吸 收，生物利用度低；复燃率高（28天为45.8%)
O-O O O OMe
蒿甲醚(artemether):高效、低毒、速效、
O-O O O OMe
复发率低。合成路线简单；油溶性极好；
易制成油针剂；复燃率低（28天为6.7%)
98%
2% 蒿琥酯钠(artesunate):水溶性好,易制成粉针剂。 复燃率28天为50%,但提高剂量延长疗程可小于10%.
双环醇：降转氨酶、抗肝毒、抗 肝损、抗肝纤维化、治疗乙肝、 丙肝，且可乙肝病毒持续转阴
从石杉碱甲到希普林
H N O
NH2
石杉碱甲（huperzine A） 高选择性胆碱酯酶抑制剂；治疗AD和 重症肌无力
H N
希普林(schiprine)合成
CHO OH SO2Cl2 Cl CHO OH huperzine A
三．化学方法与例子 1． 化学位点的寻找 2． 必须基团的保护 3． 化学方法： A． 氧化—还原 B． 酯化 C． 醚化 D． 硫酸酯化 E． 烷基化 F． 酰化 G． 羟基化 H． C=O的反应

天然产物结构修饰的实例
1、从青蒿素到蒿甲醚、蒿琥酯 2、从五味子丙素到双环醇 3、从石杉碱甲到希普林 4、从常山乙素到常咯啉 5、从长春碱到长春地辛 6、从紫杉醇到紫杉醚
NH 2
+
COOH
HCONH 2
HO
NH2
NH NH N
OH
N H
CH 2 NH NH N OH CH 2
N
HCHO N
常咯啉：
抗心律失常新药， 也抗疟疾但易复燃。
N CH
O
OMe
OMe
OH
Cl
OMe
希普林：对乙酰胆碱酯酶的选择性抑制作用优于石杉碱甲及多 派齐、他克林等一线治疗药；且抑制作用可逆；可明显改善 各促进学习和记忆功能；治疗2COCH2
常山乙素：
N H
抗疟疾；但强烈催吐
O Cl NH N POCl3 PCl3 N NH
中药化学成分的构效关系及结构修饰



一．
构效关系


1． 强心苷的构效关系 2． 多糖的构效关系： A 菌体中活性多糖多由葡萄糖组成且葡聚糖主 链的 β -1 ， 3- 苷键和支链上的 β -1 ， 6- 苷键为必 须。 B 酸性杂多糖有抗补体活性的作用。 C 硫酸化均多糖比硫酸化杂多糖有更强的活性。 SO42-对硫酸化多糖抗HIV活性是必须的离子结构。
OCOCH2CH2COONa
O-O O O
从五味子丙素到双环醇
O O MeO MeO O O OMe O O O O OMe OMe O O O O OMe COOCH3 COOCH3 COOCH3 COOCH3
五味子丙素(schizandrin C)： 降转氨酶、保肝
联苯双酯(bifendate)：降转氨酶、 抗肝毒、抗肝损、抗肝肿瘤细胞
3． taxol的构效关系 4． 青蒿素的构效关系

二．结构修饰的理论





1． 目的：寻找高效低毒的有效化学成分的 衍生物；寻找制备更简便成本更低的有效成分。 2． 有关方法和理论 A．有效成分的理化性质和构效关系。 B． 药物潜伏化理论 C． 载体假说 D．受体假说（立体结构相匹配） E. 生物同型基取代 F.活性成分与活性成分相结合

O-O O O O
NaBH4 O-O O O OH
ROH O
O-O
O OR
青蒿素（Ⅰ）
[H]
二氢青蒿素（Ⅱ）
ClCOOR
烷化还原青蒿素Ⅳ
(RCO)2O
O-O O O O O O O O O-O O OCOOR
烷氧甲酰化还原青蒿素Ⅵ
OCOR
去氧青蒿素（Ⅲ)）
酰化还原青蒿素（Ⅴ）
青蒿素及其结构修饰
O-O O O O