局限性 直接清除O2-需要较高浓度(mM) 致氧化作用
<#> 33
有关抗氧化维生素的12临床研究
5个阳性结果：显示主要联合终点获益 CHAOS、 SPACE、ASAP、Nurses’ Health Study 、移植物相关AS研究 7 个阴性结果：不降低与AS有关的终点事件 HOPE、HPS、GISSI、ATBC、CARET、 PQRST、PHS
-
β-胡萝卜素 VitC 复合维生素
-26
CARET(Beta-Carotene & Retinol Efficacy Trial) CLAS(Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study) IEISS(The Indian Experiment of Infare Survival Study) <#>

<#>
34
Vit E、Vit C无效的原因 分析
对药物的反应存在个体差异 药物的最适剂量 药物的类型：天然/合成？ 体内氧化还原反应更为复杂 抗氧化剂本身的致氧化作用：健康志愿 者补充vita C 表现出抗氧化和致氧化双重 作用 高剂量引起 DNA 损伤
上调清道夫受体表达 易被巨噬细胞迅速摄取，无负反馈 调节，形成泡沫细胞 刺激EC释放MCP-1、CSF，促进单核 细胞趋化并分化成组织巨噬细胞 抑制局部巨噬细胞迁移； 刺激单核细胞/巨噬细胞表达IL-1

<#> 17
ROS的检测
丙二醛（MDA） 循环抗oxLDL抗体 F(2)- 异前列烷(IsoPs)定量方法
AGI-1067
<#>
25
抗氧化剂抗动脉粥样硬化的循证研究
抗氧化剂 循证研究
CHAOS(Cambridge Heart Anti-Oxidant Study) HOPE(Heart Outcome Prevention Evaluation) ATBC(Alpha Tocopherol Beta Carotene Prevention)
合成抗氧化剂
普罗布考(probucol),丁羟甲苯(BHT), 联苯二胺(DPPA),AGI-1067(普罗布考衍生物)
<#>
22
抗氧化治疗

Probucol Statins
AT1RB and ACEI
Vitamins E and C

PPAR-γ ligands.
<#> 23
Probucol


改善NO生物活性，改善内皮功能
抑制早期斑块形成

ACEI 缓激肽水平NO释放
<#>
29
ACEI/ ARB与statins的协同作用

ApoE敲除小鼠高脂喂养：LOX-1、MMP-1, MMP-2, MMP-9, CD40，p38 MAPK活性

rosuvastatin或 candesartana：中度抑制 rosuvastatin加 candesartana：完全抑制
?
6
<#>
动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出
4 多个流行病学调查结果显示,动脉粥样硬化与
高胆固醇血症之间呈一种非线性关系,动脉粥 样硬化患者中合并高胆固醇血症的不到60%, 有40%多的患者血脂完全正常。
?
<#> 7
高LDL与动脉粥样硬化 形成之间存在中间环节
LDL-C
?
氧化修饰
动脉粥样硬化
ROS可导致脂质、蛋白质和DNA的修饰
<#> 3
动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出
脂源性理论无法解释4种现象: 1 LDL-R缺乏的患者(家族性纯合子型高胆固醇
血症)或动物模型,由于巨噬细胞表面的LDL-R 缺乏,LDL无法通过LDL-R途径被巨噬细胞摄取, 但是该类患者或动物模型动脉粥样硬化的发 病率几乎是100%。
?
4
<#>
动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出



线粒体电子传递链
过氧化亚硝酸盐
黄嘌呤氧化酶
血浆铜蓝蛋白 脂氧化酶：体内/外
15
<#>
OxLDL的致AS特性

促进SMC增殖 抑制内皮细胞的血管舒张


具有免疫原性
细胞毒作用：破坏血管内膜完整性 T细胞趋化因子
（炎症因子和炎症介质）

MMP，影响斑块稳定性
<#> 16
OxLDL的致AS特性
结果
+ +
CART(Canadian Antioxidant Restenosis Trial)
+
+ + + + + + 未获得
普罗布考
FAST(Fukuoka Atherosclerosis Trial) PART(Probucol Angioplasty Restenosis Trial) PQRST(Probucol Quantitative Regression Swedish Trial) PRO-MPP(Probucol in the Multifactorial Primary Prevention) ISHIN(Insight of Stent Intimal Hyperplasia Inhibition by New ARB) CART-1(Canadian Antioxidant Restenosis Trial) CART-2(Canadian Antioxidant Restenosis Trial) ARISE(Aggressive Reduction of Inflammation Stops Events)
修改LDL表面结构
Witztum, J.L. et al. J. Clin. Invest. 1991. 88, 1785-1792 <#>
12
Ox-LDL在泡沫细胞形成过程中的作用
单核细胞 穿越
高脂血症 LDL
MCP-1
管腔
粘附
VCAM-1 ICAM-1
内皮细胞
LDL 内膜
细胞因子
氧化修饰 LDL
结果
+
+
±
VitE
SPACE(Secondary Prevention with Antioxidants of Cardiovascular Disease in Endstage Renal Disease) ASAP(Antioxidant Supplementation in Atherosclerrosis Prevention) PPP(Primary Prevention Project) GISSI(Gruppo Italiano per lo Studio della Sorpravivenza nel’Infarto miocardico) ATBC(Alpha Tocopherol Beta Carotene Prevention)

体内、简便、准确 人体液：血浆和尿液 AS危险因素如吸烟、高胆固醇、 糖尿病、肥胖时，F(2)-IsoP增加

<#> 18
氧化应激反应总结
• nLDL • oxLDL • MMPS • 血栓形成 oxLDL底物 形成AS的主要原因 斑块破裂的关键因素 不良事件
<#>
19
导致血栓形成原因总结
• 外因：各种危险因素：高血压、糖尿病、高半胱 氨酸血症、吸烟、饮酒。 • 内因：斑块破裂，其中基质蛋白酶（MMPS）是 影响斑块稳定性的关键生物酶。
<#>
20
如何判定斑块是否稳定
• CRP大于3.0 • 栓子监测 • 脑彩超 • 颈动脉易损斑块成像（MRE）
<#>
21
抗氧化治疗
天然抗氧化剂
VitE,VitC,β-胡萝卜素,类黄酮,泛醇-10, 超氧化物岐化酶(SOD),谷胱甘肽(GSH)
<#> 8
动脉粥样硬化脂质氧化学说
• 1983年,美国国家科学院院士Daniel Steinberg 提出动脉粥样硬化脂质氧化学说,认为与天然LDL 相比,氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)更容易被巨 噬细胞识别并吞噬形成泡沫细胞,奠定了ox-LDL 在动脉粥样硬化发生过程中的中心地位。
<#>
9
氧化应激的概念

中度降低LDL 有效抑制LDL氧化修饰，独立于其 降脂作用 恢复NO生物活性 抑制VCAM-1和MCP表达， 抑制人主动脉SMC增殖 抑制模型动物AS形成
<#> 24

抗氧化剂抗动脉粥样硬化的循证研究
抗氧化剂
循证研究
MVP(Multivitamins and Probucol Study) MVP-Small(Multivitamins and Probucol Study in Small coronary artery)
为何普罗布考循证研究获得阳性 结果而抗氧化维生素却未?
普罗布考是目前最强的断链抗氧化剂,其抗氧化能力是VitE的5～6倍, 且结合氧自由基反应为不可逆 普罗布考分子具有14个亲脂性甲基,决定了普罗布考与LDL结合能力 远强于其他脂溶性抗氧化剂(1个LDL颗粒仅能结合6个VitE和2个β-胡 萝卜素分子),因此与LDL结合的普罗布考分子消耗氧自由基的能力远强 于VitE和β-胡萝卜素。 除了抗氧化作用外,普罗布考还是个降胆固醇药物,且对动脉粥样硬 化过程中诸多的炎性细胞因子有较强抑制作用 VitE和β-胡萝卜素在大多研究中剂量不足。值得注意的是,VitE每 日剂量在400IU以上的临床试验结果均为阳性,而每日剂量在400IU以下 则对动脉粥样硬化无明显效果。