干燥综合征的免疫学异常
唇腺 淋巴细胞浸润 细胞因子 NF-kB 10 MMP-3 MMP-9 趋化因子 BAFF
周围血 多克隆免疫球蛋白 自身抗体
抗SSA/SSB抗体 抗 －fodrin抗体 抗M3受体 抗AQP5抗体 细胞因子、趋化因子，等
内容
• 口腔和眼科检查 • 系统表现 • 诊断标准 • 治疗
临床研究中干燥综合征组织病理学的标准（EUL
Ann Rheum Dis. 2016 Dec 13. pii: annrheumdis-2016-210448. 一般性指南
除了是否存在FLS外，还应该描述腺体萎缩的程度（无 中度、重度），纤维化、导管扩张和非特异性慢性唾
还应描述是否存在生发中心样结构和淋巴上皮
膜增殖性肾小球肾炎（与冷球蛋白血症相关） TIN: tubulointerstitial nephritis.小管间质性肾炎
Histological characteristics in patients with pSS-related tubulointerstitial nephritis
A multicentre study of 95 biopsy-proven cases of renal disease in primary Sjögren's syndrome.
Th17 在唇腺中的表达
IL17在导管旁淋巴浸润灶表达 IL17在唇腺GC表达
NC
pSS
Zhang W, et al. Clin Rheumatol. 2014;33(4):523-9
浆细胞、树突样细胞
灶性指数高的pSS患者唾液腺中浆细胞显 示 长寿命 浆细胞表型.
浆细胞
在pSS,不成熟的髓样树突状细胞（mDCs）在血液 中表达减少，而成熟的mDCs在唾液腺中聚集；
• Rheumatology (Oxford). 2016 Dec 10. pii: kew376. [Epub ahead of print]
• CSs in 80 (98.8%) and immunosuppressive agents (mostly rituximab) in 21 cases (25.9%).
• Despite marked interstitial fibrosis at initial biopsy, kidney function improved significantly during the 12month period following diagnosis
• No proven benefit of immunosuppressive agents over steroid therapy alone was found in this study.
北京协和医院 风湿免疫科 张文
干燥综合征
自身免疫性上皮炎
• 浅表 • 唾腺、泪腺、
呼吸道、胃肠道 、皮肤、阴道、 膀胱 • 深层 • 肾小管、 胰腺 、 肝内小胆管
血管炎
• 紫癜样皮疹 • 肾小球肾炎 • 神经系统 •肺 • 雷诺现象
B淋巴细胞增殖
• 淋巴结反应性 增生
• 坏死性淋巴结 炎
• 非何杰金淋巴 瘤
306 (32) 362 (47) < .0001
292 (19) 35 (21)
595 (38) 70 (42) 0.3
292 (20) 35 (14)
549 (37) 117 (46) 0.01
Arthritis Rheum. 2011;63(7):2021-30.
FS与患者临床特征的相关性
有口干症状
结论：mDCs从血液中迁移至唾液腺。
ART,2011,13R2; Clin Exp Immunol. 2010;159(3):315-26.
Interleukin-15 as a potential new target in SS associated inflammation
Pathology, 2016:206
双眼睁开，记录角膜表面出现一个深蓝色点状或条 状并迅速扩大的干燥斑时间。 • 阳性标准为BUT≤10秒。
角膜荧光染色
角膜上皮点状缺损（PEE）表现为高荧光点
唇腺病理在pSS中的作用
• 研究发病机制 • 在诊断方面的价值 • 脏器损伤的窗口 • 指导治疗的意义
炎性细胞浸润：Minor salivary gland lesions
灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎: focal lymphocytic sialadenitis, FLS
（1个或多个50个以上淋巴细胞聚集灶，通常位于血管或导管周围。灶周 围的腺泡基本正常，无萎缩或导管扩张或纤维化，浆细胞占少数）
少量淋巴细胞浸润（>50)
FLS
的 三
多个淋巴细胞浸润灶
种
类
型
生发中心形成
无口干症状 有眼干症状 无眼干症状 腮腺肿大 无腮腺肿大 有肺间质病变 无肺间质病变 有肾小管酸中毒 无肾小管酸中毒 有周围神经病变 无周围神经病变
n（%）
61（79.2）
16（20.8） 45（58.4） 32（41.6） 26（33.8） 51（66.2） 46（59.7） 31（40.3） 5（6.5） 72（93.5） 24（31.2） 53（68.8）
UWS3 flow rate < 0.1 mL/min ≥ 0.1 mL/min
Dry mouth symptoms Present Absent
Dry eye symptoms Present Absent
FLS FS ≥1
477 (72) 253 (24)
424 (73) 305 (27)
502 (53) 228 (30)
非特异性慢性唾液腺炎： Nonspecific chronic sialadenitis, NSCS
散在或灶性淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润，伴周围的腺体萎缩、间质 纤维化、导管扩张、管腔有浓厚的粘液。
硬化性唾液腺炎: sclerosing chronic sialadenitis, SCS
x16
趋化因子
ICAM
VCAM
IP-10
Selectin L
CXCL13
Rheumatology (Oxford). 2010;49(9):1747. Clin Rheumatol (2016).
慢性唾液腺炎的病理类型
• 灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎 • 非特异性慢性唾液腺炎 • 硬化性唾液腺炎 • 肉芽肿性炎症如：结节病， TB等
2016,7
干燥综合征合并肺间质病变
费允云，张文*， 中华医学杂志，2013,93（13）：976
ILD患者，口干症 ANA、RF，或抗SSA、抗SSB阴性 唇腺活检：灶性淋巴细胞浸润，
结论：唇腺活检可帮助部分抗体阴性的患者得以诊断。
GC形成与淋巴瘤的相关性
.
• 175例 ， 平均随诊7年，共1855病人年， 7 例发生 NHL； • 6/7例在诊断时有GC样结构，1例无 (14% GC+ vs 0.8%GC-)(p=0.001).
487 (76) 243 (22)
458 (72) 270 (37)
630 (50) 99 (21)
FLS FS < 1 n=328
63 (10) 265 (24)
64 (10) 264 (24)
206 (16) 121 (26)
NS/SCS no FS n=668 P (chi2)
91 (14) 575 (53) < .0001
结论: 诊断pSS时唾液腺活检GC样结构是预测将来发生NHL 的高危因素。
Ann Rheum Dis. 2011 Aug;70(8):1363-8
总结
• 唇腺病理是诊断pSS的重要依据； • 唇腺淋巴浸润或可作为脏器损伤的窗口； • 唇腺生发中心形成是发生NHL的危险因素； • 唇腺是研究pSS发病机制的窗口。 • 唇腺病理改变可作为疗效评价的窗口。
113 (18) 555 (51) < .0001
415 (33) 253 (53) < .0001
Arthritis Rheum. 2011;63(7):2021-30.
唇腺病理与临床相关性分析
Phenotypic
ANA ≥ 1:320 < 1:320
IgG > 1445 mg/dL ≤ 1445 mg/dL
FS分级：FS/per 4 mm2 0: no lymphocytic infiltration; 1: 0 < FS < 1; 2: 1 < FS < 2; 3: FS > 2 .
FLS： 11 LSGs, ~33 foci, 65 mm2, FS = 2 foci / 4 mm2 Morbini P, et al. Arthritis Res Ther. 2005;7(2):R343-8.
为NSCS的进展期，间质纤维化,多种炎症表现，腺体萎缩显著。
NSCS SCS
NSCS和SCS 散在淋巴细胞和浆细胞浸润 间质纤维化突出
SCS
与
导管扩张、间质纤维化，淋巴浸润显著， 但周围无正常腺泡。
SCS 严重间质纤维化，淋巴细胞聚集， 较多导管样结构，无正常腺泡。
唇腺灶性指数：focus score (FS)
费允云，张文*， 中华医学杂志，2013,93（13）：976
FS与患者血清学指标的相关性分析：
IgG 22.53±7.64，与FS呈显著相关，P=0.021； IgA 3.39±1.45，与FS无显著相关，P=0.396； IgM 1.65±1.71，与FS呈显著相关，P=0.019； ESR 30±23mm/h，与FS无显著相关，P=0.051； RF 75.7±138.2，与FS呈显著相关，P=0.004。