抗ＥＶ７１抗体阳性。周海兰和李华东∞１研究显示
神经细胞ＥＶ７１感染可引起细胞色素ｃ的释放和 ｃａｓｐａｓｅｓ－９的激活，通过线粒体通路来诱导凋亡【ｌ ＥＶ７１可以通过激活Ａｂｌ—ＣＤＫ５信号通路来诱导神经
５＝。
ＥＶ７１感染患儿与健康儿童相比体液免疫功能出现紊 乱，ＩｇＭ升高，ＩｇＧ、ＩｇＡ和补体Ｃ３、Ｃ４降低，但 是与其他病毒感染患儿相比差异无统计学意义。我国 台湾学者对手足口病及合并严重并发症的病例的血清 进行抗体效价检测发现各组比较无明显差异。提示体 液免疫在ＥＶ７１感染疾病进展中并不占主要地位。 付丹等旧列对４６例ＥＶ７１感染的手足口病患儿进 行分析，发现随患儿病情加重外周血淋巴细胞绝对计
机制中起重要作用，通过影响病毒翻译决定组织嗜 性。对不同的ＥＶ７１毒株进行序列分析发现５’非翻译
区的核苷酸的改变与毒株毒性及类型有关。而其中２
个核苷酸位于ＩＲＥＳ区域，ＩＲＥＳ区域核苷酸的改变导 致了ＲＮＡ二级结构的改变，进一步影响了病毒的复
制。除了ＩＲＥＳ区域核苷酸的改变，ＶＰｌ蛋白基因的
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲＲ）途径的激活，诱导干扰素产生有关。 ＰＲＲ包括Ｔｏｌｌ样受体（ｔｏｌｌ・ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＬＲ）、维 甲酸诱导基因Ｉ（ｒｅｔｉｎｏｉｃ
国匾』ｂ整堂盘盍垫！！生！旦筮塑鲞筮！翅丛！型苎堕：！塑垫！！：！尘！：塑：！垫：！
・综述・ 肠道病毒７１型致病机制研究进展
刘雪（综述）
【摘要】
张国成（审校）
肠道病毒７ｌ型（ＥＶ７１）是引起手足口病的主要病原体之一，已经引起世界各地的大范围流
行，可引起严重的并发症并导致患儿死亡。其引起严重并发症的致病机制尚不清楚，与许多因素有关包括 细胞趋向、细胞凋亡和宿主免疫反应。该文主要介绍决定ＥＶ７１细胞趋向的因素，引起细胞凋亡的相关机 制及宿主免疫反应在ＥＶ７１致病机制中的作用。
胃肠道上皮细胞，ＥＶ７１可以通过这个受体进入上皮 细胞。另外ＤＣ－ＳＩＧＮ表达于树突状细胞和巨噬细胞， 实验显示ＥＶ７ １进入树突状细胞部分是通过ＤＣ．ＳＩＧＮ 的相互作用。综上所述，ＥＶ７１可以利用多种受体进
入宿主细胞。
作者单位：７１００３２西安，第四军医大学西京医院儿科 通信作者：张国成，Ｅｍａｉｌ：ｇｕｏｃｈｅｎｇｚ＠ｙｅａｈ．ｎｅｔ
感染引起的细胞凋亡在ＥＶ７１感染性疾病的发病机制 中起重要作用。
３
ＥＶＴｌ感染引起的宿主免疫反应
病毒感染可以激活机体的免疫系统来消灭入侵的
病原体。ＥＶ７１感染的一个重要的危险因素是年龄。
细胞、ＮＫ细胞、ＣＤ＋１４单核细胞人类白细胞ＤＲ抗
原（ＨＬＡ—ＤＲ）逐步降低，ＨＬＡ—ＤＲ在抗原呈递及免
婴幼儿容易受到ＥＶ７１感染，并且很容易发展为严重 病例。有报道指出这种现象与婴幼儿未成熟的免疫系
ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ｉｎｄｕｃｅｄ
ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｐｌａｙ ｂｅｔｗｅｅｎ ７１；Ｃｅｌｌ ｔｒｏｐｉｓｍ；Ｃｅｌｌ
ＥⅥｌ
ａｎｄ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．
ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ；Ｉｍｍｕｎｅ
肠道病毒７１型（ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ ７１，ＥＶ７１）属于小 ＲＮＡ病毒科肠道病毒属，是一种正向单链ＲＮＡ病 毒，是目前威胁儿童健康的主要病原体之一。１９６９ 年在美国加利福尼亚州从患神经系统疾病的患儿粪便 标本中分离出来…，之后在全球范围内引起暴发流 行。从１９９７年开始ＥＶ７１在亚太地区暴发流行的次 数明显增多。ＥＶ７１是除脊髓灰质炎病毒外最重要的 嗜神经型病毒之一，通常可以引起手足口病和疱疹性 咽峡炎，但是合并严重并发症包括无菌性脑膜炎、脑
【关键词】肠道病毒７１型；细胞趋向；细胞凋亡；免疫反应
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ ７１ Ｌ／Ｕ
Ｘｕｅ．ｚＨ伽Ｇｕｏ—ｃｈｅｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ
ａｌＳＯ
ｃａｌｌ ｃａｕｓｅ
Ｐｅｄｉａｔ－
ｒｉｃｓ。Ｘｉｊｉｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｆ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ’ａｎ ７１００３２．Ｃ＾ｉｎａ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ ７１（ＥＶ７１）ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｓ ｔｈａｔ ｃａｕｓｅ ｈａｎｄ ｆｏｏｔ ａｎｄ ｍｏｕｔｈ ｄｉｓ－
２
５，ＭＤＡ５）。ＴＬＲ表达于不同
的细胞类型上，其中ＴＬＲ３、７、８可以识别细胞内的
ＲＮＡ，通过不同的信号通路引起干扰素和炎症因子 的释放。因此，这些ＴＬＲ在发现病毒入侵时发挥了 重要作用。ＭＤＡ５和ＲＩＧ—Ｉ是同质干扰素诱导蛋白 可通过识别ＲＮＡ而激活，诱导产生干扰素并可以与 同一细胞或邻近细胞的受体结合，发挥抗病毒作用。 ＥＶ７１感染合并严重并发症与抑制宿主先天免疫反应
ＳＩＧＮ）Ｍ。７ Ｊ。唾液酸化的葡聚糖大量表达于呼吸道和
重并发症是神经源性肺水肿和心肺衰竭。目前对于 ＥＶ７１引起疾病不同临床表现的机制尚不清楚。因此 进一步认识ＥＶ７１的致病机制具有重要意义。
１决定ＥＶ７１细胞趋向的因素
ＥＶ７１可以感染多种不同的细胞，并且在不同的 细胞中具有不同的复制能力。从临床确诊为脑炎患者 中分离出来的嗜神经性ＥＶ７１，可以有效地在神经母
可引起多种细胞的凋亡，包括ＲＤ细胞、Ｔ细胞系
可以降低ＥＶ７１感染动物的病死率¨引。ＥＶ７１感染人
包皮细胞后可以分泌ＩＦＮ一１３，而感染ＲＤ细胞和２９３
Ｔ细胞不能够引起ＩＦＮ．Ｂ的分泌。推测ＥＶ７１感染后 产生ＩＦＮ—Ｂ、具有细胞特异性。临床研究已经证实重 症患儿ＩＦＮ—Ｂ产生不足。Ｌｅｉ等旧。２¨研究发现ＥＶ７１ ３Ｃ蛋白既可以通过裂解ＴＬＲ３接头蛋白ＴＩＲ结构域 的接头分子（ＴＲＩＦ）抑制ＩＦＮ一１３的产生，也可以通 过抑制ＲＩＧ．Ｉ的表达，降低ＩＦＮ—Ｂ启动刺激因子
（ＩＰＳ—１）的表达，并因此抑制ＩＲｂ３激活，影响ＴＮＦ—
Ｊｕｒｋａｔ细胞、神经母细胞瘤细胞、胶质母细胞瘤细 胞、Ｖｅｒｏ细胞、人微血管内皮细胞系和ＨｅＬａ细胞。
ＥＶ７１
３Ｃ蛋白和２Ａ蛋白可以引起半胱氨酸天冬
氨酸蛋白酶（Leabharlann ａｓｐａｓｅｓ）的活化，随后诱导细胞凋
亡¨２。ｕ Ｊ。然而，ＥＶ７１ ３Ｃ蛋白和２Ａ蛋白引起细胞
ｔｉａｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇｅｎｅ ａｃｉｄ ｉｎｄｕｃｅｄ ｇｅｎｅ一１，ＲＩＧ— ｄｉｆｆｅｒｅｎ—
Ｉ）和黑色素瘤分化相关基因５（ｍａｌａｎｏｍａ
突变也与病毒毒性相关。在病毒与宿主细胞结合过程 中ＶＰｌ蛋白起主要作用。ＶＰｌ蛋白的氨基酸改变影 响了病毒与宿主细胞受体的相互作用，进一步影响病 毒的致病性。动物和临床研究证明在ＶＰｌ蛋白第７１０ 位点上脯氨酸的改变可以增加病毒的致病性＂。１１｜。
炎、肺水肿的病例不断增加。ＥＶ７１感染引起的最严
ＥＶ７ １的受体之一是清道夫受体Ｂ２（ＳＣＡＲＢ２）亦称
溶酶体整合膜蛋白２，广泛存在于细胞内溶酶体和内 体上。ＥＶ７１可以通过ＳＣＡＲＢ２黏附感染正常的 ＥＶ７１非易患细胞并产生细胞病变效应，这种感染能 被可溶性ＳＣＡＲＢ２或其抗体以剂量依赖性方式阻 断ＨＪ。因此推测ＳＣＡＲＢ２是ＥＶ７１的一种细胞受体。 ＳＣＡＲＢ２也是其他肠道病毒，如柯萨奇病毒Ａ１６ （ＣＡＶｌ６）型进入宿主细胞的受体，但是ＣＡＶｌ６并 未引起手足口病患儿严重的并发症Ｈ Ｊ。ＥＶ７１另一个 受体是Ｐ选择素糖蛋白配体一ｌ（Ｐ—ｓｅｌｅｃｔｉｎｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｇａｎｄ一１，ＰＳＧＬ一１），是白细胞胞浆膜表面的一种唾 液黏蛋白。Ｅｖ７１可以通过特异性结合ＰＳＧＬ—ｌ的Ｎ 末端感染ＥＶ７１非易患细胞并产生细胞病变效应。但 是在非白细胞中并不存在ＰＳＧＬ－１，而且并不是所有 的ＥＶ７１病毒都可以通过这种受体进入细胞，提示通 过这种受体进入细胞是非特异的∞Ｊ。据报道ＥＶ７１相 关的受体还包括唾液酸化的葡聚糖和树突状细胞特异 性细胞间黏附分子－３－结合非整合素分子（ＤＣ—
ｅａｓｅ．Ｅｐｉｄｅｍｉｃｓ ａｎｄ ｐａｎｄｅｍｉｃｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌｉｙ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ．ＥＶ７ｌ ｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｌｅａｄ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ．ｎｌｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｅｖ７ｌ
ｃａｕｓｅ
ｓｅｒｉｏｕｓ
ｃｏｍｐｌｉ． ｕｎｃｌｅａｒ．
白细胞介素，由巨噬细胞和Ｔ细胞产生，可以活化Ｂ
数明显减少，ＣＤ３＋Ｔ细胞、ＣＤ４＋Ｔ细胞和ＣＤ８＋Ｔ
细胞凋亡¨６｜。此外，ＥＶ７１感染Ｊｕｒｋａｔ Ｔ细胞可以诱
导Ｆａｓ配体的产生，诱导Ｔ细胞凋亡Ⅲ１。动物实验 表明ＥＶ７１感染小鼠的脑干和脊髓中的神经元出现明 显的丢失和细胞凋亡。尸检资料显示肠道淋巴组织和 肠系膜淋巴结有滤泡中心细胞凋亡¨８ｆ。因此，ＥＶ７１
疫应答中起重要作用，其表达降低阻碍了抗原呈递， 进一步导致免疫抑制。Ｌｉｎ等Ⅲｏ通过ＥＶ７１感染小鼠
万方数据
・７０・
垦匾』ｂ叠堂苤查垫！！生！旦箜箜鲞箍！翅堡！！幽坐：！塑垫！！：№！：！Ｑ：！坠：！
ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｇａｎｄ－ｌ ｉｓ
ｎ
的动物实验发现在重症并发症的小鼠体内ＣＤ４＋Ｔ细 胞和ＣＤ８＋Ｔ细胞水平降低，且细胞水平与小鼠生存 率及组织的病毒复制有关。 ＥＶ７１感染可以引起患者血清细胞因子的改变。 ＥＶ７１感染轻症患儿血清前炎症细胞因子ＩＬ．１Ｂ、 ＴＮＦ—ｑ出现增高趋势，但是在重症患者尤其是合并 肺水肿的患儿中出现明显下降，血清抗炎细胞因子 几．１０在重症患者中增高，反应机体免疫状态的几一 １０／ＴＮＦ一仅在重症患儿尤其是合并肺水肿的患儿中出 现明显增高旧Ｊ。ｍ石是一种具有促炎和抗炎作用的
细胞瘤细胞株中复制旧Ｊ。ＥＶ７１感染不同的细胞是由
宿主细胞表面表达的受体和病毒内部核糖体进入位点
（ｉｎｔｅｒｎａｌ