Nature Reviews Molecular Cell Biology 2007, 8, 464-478
血管源性和套叠式血管生成
Nature Reviews Molecular Cell Biology 2007, 8, 464-478
VEGF与血管新生
Nature Reviews Drug
激酶活化，TK 磷酸化
激活其下游信号通路
Mukesh K. Nyati, et al. Nature Review 2006; 6:876–85.
巨噬细胞通过EGFR Y1086, c-Src, Erk1/2和Akt磷 酸化和小GTP酶活性刺激胃和结肠直肠癌侵袭
Oncogene (2014) 33, 2123–2133
转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战
– 从确诊转移性疾病起的中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年
膜外区
跨膜区
TK
膜内区
➢EGFR的配体 表皮生长因子（EGF ） 转化生长因子α（TGFα） ➢EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相 关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异 常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心 血管疾病的发生。
EGFR信号通路及放疗与化疗作用
配体与受体结合
受体二聚体化
内在的蛋白
体内自分泌HBEGF表达促进乳腺癌内渗、转移和巨噬细胞 依赖的侵袭 入侵体内
Oncogene (2014) 33, 3784–3793
蛋白质酪氨酸磷酸酶DEP-1 / PTPRJ促进 乳腺癌细胞侵袭和转移
DEP-1 / PTPRJ是一种酪氨 酸磷酸酶受体蛋白，具有抗 增殖和抑瘤功能。 许多确定的基质是生长因子 受体,DEP-1删除和/或突变发 生在人类癌症也包括乳腺癌。 然而,在内皮细胞中，DEP-1 也被确定为Src激活和发挥侵 袭功能的一个启动子,表明它 可能调解乳腺癌侵袭性,就像 其他Src家族激酶一样。
① 肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱 离；
② 肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）发生 异质型粘附增加；
③ ECM降解，肿瘤细胞与ECM中大分子 作用，分泌蛋白降解酶类降解ECM成 分，形成肿瘤细胞移动的通道，并以此 为诱导血管生成的基础；
④ 肿瘤细胞运动性增强，在粘附降解的过 程中移动、穿透ECM，并穿透血管壁 的基底膜进入循环；
血管生成——肿瘤转移关键步骤
VEGF家族及其配体和受体
肿 瘤
癌基因活化和/或 抑癌基因失活
肿瘤 生长
新缺氧血来自HIF-1管VEGF
生
成
内皮细胞活化增殖 血管通透性
触
发
纤维蛋白胶原渗出
机
血管生成
制
肿瘤持续生长
血管新生过程与因子调控
Normal
Tumor
肿瘤微脉管系统效率低下,混乱且容易泄漏
芽生式血管生成
Oncogene (2015), 1–12
EGRF抑制药物
酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结 合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（EGFR）,小分子 结构使其能轻松地进入细胞内。 曲妥珠单克隆抗体是一种重组DNA衍生的人源化单克隆 抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER2） 的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能与 HER2结合的鼠抗-p185HER2抗体的互补决定区。
乳腺癌的侵袭和转移途径
Sharon F McGee et al. EMBO Rep. 2006;7:1084-1088
乳腺癌的转移途径模型
乳腺癌平行转移模型
二、乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制
乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制
促进侵袭与转移因素
EGFR家族
Her-1/-2/-3/-4
P53基因
VEGF
⑤ 在循环中运行，逃避免疫系统识别与破 坏；
⑥ 到达继发部位后，在有新生血管形成的 前提下增殖，形成转移灶。
乳腺癌的转移途径
1、直接浸润：可浸润皮肤、胸大肌、胸筋膜等组织 2、淋巴转移途径：乳头、乳晕、乳房外侧约60%-70%向同 侧腋窝转移。乳腺内侧病灶约有30%左右发生内乳淋巴结转 移。 3、血运途径转移：可经淋巴途径进入血液循环，最常见的 转移部位在肺、骨、肝
Nature Reviews Neuroscience ,2006,7, 797-809 Parvesh Chaudhry, and Eric Asselin Endocr Relat Cancer 2009;16:363-380
2
转移性乳腺癌 (MBC)
在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是 仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌
培训资料--乳腺癌侵袭与转移(9)
前言
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤 全世界每年有120万妇女发生乳腺癌，50万死于乳腺癌。 北美、北欧高发，4倍于亚、非、拉美，日本上升较快 我国上海发病率最高 乳腺癌多发女性，男性少见 20岁以前少见、20岁以后发病率迅速上升，多发40～60岁，
尤其以更年期和绝经期前后的妇女多见。
Discovery 2007, 6, 273
6
缺氧诱导血管生成
Nature Medicine 2005，11, 925 - 927
实验室已有工作
微流控芯片上氧诱导细胞迁移实时监测细胞代谢物
Xuexia Lin, et al. Sci. Rep. 2015， 2015, 5:9643.
抗癌药物紫杉醇及代谢物关系
MMP
MMP-2/-9
E-钙黏素 KiSS-1 抑制侵袭与转移的因素
表皮生长因子受体（EGFR）家族
➢表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨酸激酶受体(RTK)，位于第7号染 色体，由28个外显子组成，编码1186个氨基酸，其糖蛋白分子量约 170kDa。 ➢EGFR家族有 4个结构相似的受体分子: ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、 ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4)，同属于受体酪氨酸激酶(RTKS)。
乳腺癌发病的高危因素
1、月经初潮年龄：初潮年龄早于13岁、绝经年龄大于
55岁 2、生育年龄：第一胎足月产龄迟于35岁、40岁未孕 3、哺乳可降低发病率，哺乳时间长短和发病率呈负相关 4、产次：产次和发病率呈负相关 5、家族史：3－8倍于正常人群 6、其他：肥胖与饮食，电离辐射，药物等
一、肿瘤细胞转移的基本过程