4、基于药物代谢发现先导化合物
有些药物经代谢后活性反而提高，即发生代谢活化。以 生物转化生成更强药理作用的代谢产物，可以作为先导 化合物，也可直接作为药物。
例如：催眠药三氯乙醇磷酸酯钠
催眠药水合氯醛在体内被代谢还原，生成三氯乙醇及 其葡萄糖酸共轭体。
三氯乙醇具有更强的镇静作用。后来研制出新的 催眠药三氯乙醇磷酸酯钠，即三氯福司。
Desipramine
推测：其它抗抑郁药的侧链和胺基N-去甲基化,是否也活化？
N 阿米替林
N H 去甲替林
5、幸运发现先导化合物
例1：青霉素的发现 例2：苯并二氮卓的发现 苯并二氮卓(Librium)是最早的安定药，也是偶然发现的。
例3：顺铂Cisplastin的发现
H2N H2N
Cl Pt
Cl
例如：用乙二醇将水杨酸酯化，生成水杨酰乙二醇酯 —分子甲醛与两分子磺胺乙酰缩合形成缩醛样孪药
分子重复也是一种拼合 例如：血管扩张药山梨烟酯(Sorbinicate)
冠脉扩张药戊四硝酯
抗原虫药戊烷脒Pentamidine
抗胆碱药地美溴铵
应当强调指出，用拼合方法设计新药比常规的设计方法 困难更大，因而成功率较低。
常常是两个有效药物的拼合生成无活性的化合物。另外， 拼合的两部分的活性强度的匹配也是孪药设计的难点， 因而一对一的拼合往住会造成一个靶点有效另一个无效 或一个靶点有效时对另一靶点超量的局而。
缺点：在植物体内含量低，水溶性小，生物利用度差。
结构修饰：13位侧链对于抗癌作用非常重要。
Docetaxel(多西他赛) 水溶性增加，活性强于紫杉醇，且无交叉耐药，已用于临床
微管蛋白稳定剂不只限于来自植物的紫杉醇，从微生物 和海洋生物中分离的E1euherobin，Epothelones, Discodermolide等化合物的作用靶点也是促进微管蛋 白聚合，并使其稳定化，抑制有丝分裂。
例如植物产生萜类物质以模拟昆虫激素，吸引昆虫帮 助授粉。
高纬度生长的植物体中黄酮和异黄酮含量较高，是为 了缓解紫外线照射的损伤。
一些植物为保存自己不被食草动物吃掉，产生诸如强心 苷和作用于中枢神经的生物碱，或引起呕吐、有不愉快 味道等物质。
Note：植物、动物、微生物和海洋生物 产生次级代谢产物是自身生长和生存所 需要，并非生来为了人类防治疾病的目 的。
C l3CC H (O H )2 水 合 氯 醛
O C l3CC H 2 O P O H
O N a
Trichlofos
例如：解热镇痛药对乙酰氨基酚
解热镇痛药Phenacetin(非拉西丁)在体内代谢，氧化脱 乙基后，生成对乙酰氨基酚，其解热镇痛作用更强。
H 3 C O C H N
体 内 代 谢
O C 2 H 5
1964年Rosenburg在研究电流对大肠杆菌生长的影响时， 观察到大肠杆菌细胞形态变长了。
进一步研究发现是因为铂电极在电流作用下，被氧化并与氨 形成铂络合物，将此释放到培养液中，该络合物与细胞发生 了作用。
后来证明培养液中的络合物为顺式二氯二氨铂(顺铂)，此物 引起了细胞形态学的改变。用顺铂对移植性肿瘤试验，表明 有强效细胞毒作用。这一发现开辟了铂类抗肿瘤药物。
组合化学的原理：起源于固相多肽合成
固相合成的特点是将反应物连接于树脂上，反应的中间 体不必分离和纯化，只需用适当的溶剂洗涤以除去过剩 的原料、副产物和催化剂等，最后用化学方法将目的物 从树脂上切割下来。
组合合成方法：多针法、茶袋法、一粒一肽法
多针法：在聚丙烯酸接枝的聚乙烯针头的表面作为反应 器和载体。96个针排列在微量滴板上，针头上平行合成 96个不同的寡肽。 茶袋法：将树脂分别放在数十个到数百个带孔的聚乙烯 袋中，反应器类似于茶袋。
例4：联苯双酯
由北五味子果实中 分离的一种木质素 五味子丙素，具有 肝脏保护作用，可 保护小鼠肝脏免受 四氯化碳的损伤。
在合成这类联苯化合物中，发现中间体联苯双酯的保肝作 用强于五味子丙素。
在初期确定五味子丙素的结构时，误将甲氧基和亚甲二氧 基的相对位置定错，按照错误的结构合成的中间体经动物 试验表明其肝脏保护作用强于五昧子丙素。从而发现了具 有肝保护作用和降低转氨酶活性的联苯双酯。
聚谷氨酸聚天门冬氨酸的衍生物
2、组合化学
什么是组合化学？
先导物的发现在很大程度上取决于化合物的合成和生物评价 的速度，合成的数量越多，速度越快，发现的概率越大。
新药创制的策略和方法发生了重大变革也反映了这种要求： 更多地发现新靶点，尽快地进行筛选，快速合成大量化合物 等。
分子生物学(molecular biology)、高通量筛选(high throughput screening)和组合化学(combinatorial chemistry)以及它们的关联配合
二、先导化合物的优化
• 剖裂(dissection) • 拼合(association) • 局部修饰(local manipulation)
– 同系物 – 引入烯键 – 合环和开环 – 大基团的引入、去除或置换 – 改变基团的电性 • 生物电子等排
剖裂(dissection)：分子裁剪，简化复杂结构。
高含量紫杉醇的红豆杉适宜的生态环境：
①寒冷地区：冬天-20℃左右，夏天20℃以下； ②林中蔽阴散生，或阴坡上避免阳光直射； ②富含有机质的酸性土壤，5＜pH＜7
红豆杉中紫杉醇的提取
①溶剂萃取：乙酸乙酯-丙酮（1;1)； ②色谱技术分离； ③膜分离； ④离子交换树脂
紫杉醇分子中含有6-8-6-4环系，含氧四元环对维持活 性有重要作用，是个必需的药效团。
血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结合。
被IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的 三肽残基Arg-G1y-Asp(RGD)。
蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，是阻断 IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。
NH
H2N
N H
O
NH
O
H N
ON
药物分子设计
为什么成功率这么低？
1、要求新研制的药物应比临床用的已有药 物的有效性和安全性更高。特别是对于难治 疗的和慢性疾患的药物。
例如：心胸血管病、恶性肿瘤、内分泌失调、 免疫性疾病以及中枢神经系统疾病的药物，艾 滋病、疯牛病和非典型肺炎的出现，严重地威 胁人类的生命健康。
2、判断疗效所需的时间长，同时对毒性和安 全性也要求长时间的试验观察。
H 3 C O C H N
O H
P h e n a c e tin
P a ra c e ta m o l
例如：抗抑郁药的代谢活化
抗抑郁药丙米嚎(Imipramine)在体内发生N-去甲基化,代 谢成地昔帕明(Desipramine)。后者的活性更强，成为新 抗抑郁药。
N N
Imiprami
O
COOH
RGD
含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗 剂，创制抗血栓药物的一个新途径。
NH
H2N
H N O
O N
O COOH
Sibrofiban（西普非班）：Merck公司开发的新药
NH H2N
H N O
O N
O COOH
HO
Lamifiban（拉米非班）：罗氏公司开发出新的抗血栓药物
拼合的方法与剖裂相反，是将两个药物的药效团经共价键 结合成单一分子，尤如孪生分子，因而拼音得到的药物称 作孪药(twin drug)。
若拼合的药物是相同的分子,即经“分子重复”操作，生成 相同挛药；两个不同的药物分子的拼合，生成相异孪药。
拼合操作可用不同的连结基连结，以调整两个药效团的空 间距离；两个分子也可不经连结基团而直接相连，或者经 重叠某些结构而键合。
例如：吗啡类镇痛药经环剖裂，优化出许多对中枢阿片 受体有激发作用的镇痛药
从古柯植物中分离的可卡因是含托品烷的苯甲酸酯，经 剖裂简化得到优卡因和普鲁卡因等合成的局部麻醉药。
H3CO2C O
O Cocaine
N CH3
O
NH
O
Eucaine
H2N
O N
O Procaine
拼合(association)
Sorangium cellulosum 纤维堆囊菌
Discodermolide 多羟基-δ-内酯类化合物。
Discodermia dissoluta
毒副作用
骨髓抑制、过敏反应、神经毒性、心脏毒性及消化道症状等
改进：
1、环糊精包合
疏水的内腔 亲水的外壁
2、水溶性高分子支载的紫杉醇前药 聚乙二醇PEG衍生物 聚甲基丙烯酸的共聚物
1963年：美国化学家Wani和Wall首次从美国西部大森林 中的Pacific Yew树皮和木材中得到Paclitaxel粗提物。
1971年：通过X-射线分析活性成分: 一种四环二萜类化合物，取名taxol
C47H53NO14, M=853 1992年被FDA批准上市
红豆杉 ( Taxus )
5-羟色胺口服利用度低，不能药用；但可以作为先导物
HO
CH2CH2NH2
N H
O
C H2N
CH2CH2NH2
N H
对受体的选择性提高
HO N
S
O
CH2CH2N N H
Sumatriptan(舒马曲坦)
H
N
CH2CH2NH2
O
N
H
对受体的选择性更高
HO N
S
O
CH2CH2NH2 N H
例2：血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂
E1euherobia sp.
E1euherobin
Eleutherobin is a diterpene glycoside(二萜糖苷）