SEDDS的吸收特点
SEDDS的吸收特点
研究证明，P-糖蛋白外排和由肠细胞色素
P450催化的Ⅰ相代谢是影响药物口服生物利 用度的重要因素。表面活性剂可以减少药物 在胃肠道的首过效应和P-糖蛋白外排，从而 增加药物的口服生物利用度。 最后是脂质的作用。药物的肠淋巴传输与脂 蛋白的脂质核心有关，SMEDDS 中的脂质可以 刺激脂蛋白的生成而促进高亲脂性药物的淋 巴传输。
自乳化释药系统
重庆医科大学 药学院 张良珂
全世界约有50%的药物由于脂溶性高、难溶于水而 导致其口服吸收率和生物利用度低、个体间吸收差 异大、给药剂量难以控制。 每年新开发的药物中有40%都属于难溶性药物. 因此改善难溶性药物的口服吸收、提高其生物利用 度，成为目前药剂学领域研究的重点和热点。
环孢素的正电荷SEDDS的生物利用度比负电荷 SEDDS的高 油—非离子表面活性剂组成的SEDDS一般带负电 可能是其中游离的脂肪酸带有的电荷
加入一些阳离子脂类，可能使乳剂液滴带 34~45mV的正电
SEDDS的处方设计
处方设计基本原则—选择最简单、有效的处方 减少表面活性剂用量 选用毒性低的辅料 保持对药物的溶解能力 乳化的液滴粒径小 SEDDS的处方需以绘制的相图为指南进行研究 将相图中的自乳化区域与乳化后液滴大小分布结合 在一起进行优化
自乳化的机制
形成SEDDS的两个条件 较低的油水界面张力 较显著的油水界面的破裂 当符合这两个条件之一时，外部只要提供很 小的能量，乳剂就可自发形成
界面膜—液晶层理论
在二元混合物（油—非离子表面活性剂）中加
入水 油相和水相之间形成界面膜，即液晶层，形 成水渗入油的通道（桥梁作用），水向油相 内核快速穿透，加上胃蠕动的轻微搅动，界 面被打破，即形成乳滴 表面活性剂的浓度决定形成液晶的量 液晶的量大，造成表面压力增大，界面的不 稳定性增加，有利于油-水界面的破裂

这些方法各有其优缺点 如弱酸或弱碱性药物制成可溶性盐口服给药后在胃 肠道内可因pH值变化而重新沉淀析出， 疏水性或非解离型药物所形成的环糊精包合物溶解 度较小， 固体分散体等新型给药系统的载药量决定了其更适 用于给药剂量小的药物， 微球、纳米粒制剂的稳定性始终难以真正解决且无 法进行工业化量产。

目前上市的自乳化制剂很少，只有三种：环孢素A （Sandimmun Neoral®）、利托那韦（Norvir®）、 沙奎那韦（Fortovase®）。
自乳化释药系统的特点
(1)体内自乳化 在体温条件下，遇液体后可在胃肠道蠕 动的作用下形成O/W型乳剂，液滴粒径小于500nm (2)改善药物的口服吸收 SEDDS与胃肠液接触时可形成包含有药物的小乳滴 乳滴中的药物呈溶解状态，在肠中可维持溶解状态 药物表面积大，且有利于穿过肠道黏膜，提高药物吸收 的速度和程度 （3）提高药物的稳定性 可减少药物的水解
SEDDS由药物、油、表面活性剂、辅助表 面活性剂混合制成
这类制剂用作除草剂和杀虫剂己有多年 20世纪70年代末，有人建议将SEDDS用作
疏水性药物的载体 20世纪80年代，国外在这方面的研究逐渐增 多

1994年5月德国上市的环孢素为自乳化系统的软胶囊， 口服后在胃肠道中，与水分进行自微乳化。其生物 利用度较口服溶液剂高，使肾移植排斥反应发生率 降低。


Ⅰ型药物能获得最理想的口服生物利用度。但在现有的药物 当中，这种理想的口服药物并不多见。据统计，在世界卫生 组织基本药物列表的130 种口服药物中，只有32 种药物属 于BCSⅠ型药物。
Ⅲ型和Ⅳ型药物的渗透性低，难以透过生物膜，很难采用药 剂学手段来提高口服吸收，因此最好的方法是化学结构修饰 或者重新进行先导化合物的优化研究，以获得具有良好透膜 性能的化合物。 在新发现的候选药物中，有约40%属于渗透性良好而水难溶 性的Ⅱ型药物。此类药物在胃肠道的溶出过程是其口服吸收 的限速步骤，因此可以采用各种药剂学方法来提高溶出速率 或者在胃肠道中维持药物为溶液状态，进而达到提高口服生 物利用度的目的。
适用制成SEDDS的药物
脂溶性或水难溶性的药物 硝苯地平 灰黄霉素 环孢素 伊曲康唑 卡马西平 氟康唑 吡罗昔康 吲哚美辛 类固醇 二氟尼柳
地高辛 布洛芬 地西泮
SEDDS与SMEDDS为大量水溶性差、在水中不稳 定、生物利用度差的药物口服给药提供了一种新的 选择
不同的药物对SEDDS的影响是不一样的 取决于药物/自乳化系统的物理化学相容性
增溶过程是自发进行的过程 有人认为，微乳是介于普通乳和胶体溶液之
间的一种稳定的胶团分散体，又称胶团乳
SMEDDS 能够显著提高水难溶性药物的口服生物利 用度。它能改善口服吸收的机制很多 首先是制剂的增溶作用，能够维持药物一直处于溶 解状态；而且遇水分散形成的微小乳滴具有很大的 表面积，也能促进药物释放和吸收。 其次是表面活性剂的作用。带有不流动水层的肠上 皮细胞膜是药物吸收和扩散的主要限速屏障，表面 活性剂能够插入细胞膜，破坏脂质双分子层的结构 从而增加细胞的通透性。
(4)减少对胃部的刺激 药物存在于细小的乳滴中，乳滴从胃中迅 速排空，药物可以在整个胃肠道中广泛分布， 从而减少了大量药物与胃肠壁长时间接触而 引起的刺激。
(5)制备简单 将液体分装于软胶囊中，剂量准确，服用方 便
SEDDS的处方组成
油相
硅油、矿物油、植物油、脂肪酸酯、 亲脂性活性成分、抗氧剂、香料 表面活性剂 非离子表面活性剂 两性表面活性剂 辅助表面活性剂（脂肪醇、多醇类、多醇 酯、有机酸等）
界面张力学说 认为界面张力起重要的作用 随着表面活性剂浓度的增加，油水界面张 力逐渐降低，当达到一定浓度时，由于助乳 化化剂的存在，产生混合吸附，出现负的界 面张力，体系自发地分散成微细液滴。
增溶理论
表面活性剂在高浓度时，形成胶束
大量的胶束对油产生增溶作用，油进入了胶
束内部，形成分散的微小液滴
影响SEDDS中药物口服吸收的主要因素 （1）赋形剂 表面活性剂和辅助表面活性剂的HLB值高，微 乳存在的区域宽，溶出速率快。 HLB值在10~15之间的表面活性剂 中等链长脂肪酸的单酸甘油酯
恰当地选择表面活性剂、辅助表面活性剂及其 浓度，可形成最佳的自乳化处方
(2)乳滴粒径 SEDDS的生物利用度随粒径减小而显著上升 乳滴粒径越小，油水界面的面积越大，乳剂 的稳定性越好，药物从乳滴中释放速率越快

自乳化给药系统

自乳化给药系统(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems, SEDDS)是近年来国内外发展起 来的一种新型脂溶性基质口服给药系统，是由难溶 性药物、表面活性剂、助表面活性剂和油脂所形成 的均一透明的溶液体系
自乳化给药系统的主要特征
在体温条件下，遇体液后在胃肠道蠕动的促 使下乳化，形成粒径在100~500nm的水包油型 乳剂 乳化前，系统(或内容物)为均一、澄清的液 体

SEDDS中的表面活性剂（乳化剂） 选用乳化剂的原则 适当的HLB值 HLB值在11~15之间，自乳化能力强， 形成的SEDDS具有最佳溶出。 适当的浓度 常用浓度为30~60(质量分数)，形成的 乳液粒径较小。浓度过高，虽然可形成更细的乳滴， 但药物从胶束中的释放会缓慢，还会对胃肠道产生刺 激。 安全性 毒性、刺激性小 大剂量应用会刺激胃肠道， 小剂量反复应用也会引起胃肠道黏膜渗透性的不可逆 性改变

Emulsifier Drug Oil phase
自微乳化释药系统的概念
液滴粒径小于100nm的自乳化给药系统
当亲水性表面活性剂HLB值＞12,含量较高≥40(质 量分数)，在体温条件下，遇水形成液滴粒径小于 100nm的乳剂；self-microemulsifying durg delivery systems， SMEDDS 自乳化释药系统、自微乳化释药系统主要是乳剂中液 滴（内相、分散相）粒径存在差异，通常将二者统称 自乳化释药系统。
油相应具备的性质
溶解性好 以较少的用量能溶解处方量的药物，并 在低温贮藏条件下也不会有药物析出 易乳化 遇水后容易被处方中的乳化剂乳化 性质稳定、安全 油相在SEDDS中的质量分数 一般为35~70

油的种类

ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
天然植物油 安全、稳定，溶解性能差、自乳化效率低 经结构改造或水解的植物油 流动性好、溶解性和自乳化 能力强 改良的大豆油 花生油 橄榄油 红花油 半合成中链脂肪酸酯（C8~C10） 具有类似表面活性剂的两 亲性，流动性好、溶解性和自乳化能力强 丙烯基乙二醇月桂酸酯 聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯 三甘油辛酸/癸酸酯 甘油油酸酯 2-辛基十二烷基豆寇酸酯 油酸山梨醇酯 (Arlace l80) 椰子油C8/ClO丙二醇双酯 (Captex 200) 椰子油C8/ClO甘油三酯 (CapteX355)、Miglyol812


需要考虑 SEDDS最终要制成软胶囊供使用 如果含有乙醇及其他挥发性成分，则这些物 质可能会穿透囊壳，降低制剂的溶解力，导致 药物沉淀 如果选用无醇处方，又可能降低对亲脂性药 物的溶解力
例 环孢素SEDDS软胶囊 1.处方 环孢素100mg 丙二醇100mg 无水乙醇100mg 精制植物油320mg 聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油380mg 2.制法 药物用无水乙醇溶解，加入聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、丙二醇、精制植物油，混 匀，得澄明黏性液体，制成软胶囊，即得。

药物能和水分子竞争表面活性剂聚氧乙烯基的氢键结 合作用，这种药物分散在SEDDS中就会影响其质量， 如苯甲酸。 药物疏水性强，在油/表面活性剂复合系统中性质稳 定，不太可能和表面活性剂发生作用，对SEDDS影响 也较小或几乎没有。
可通过改变油相与表面活性剂、辅助表面活性剂的比 例进行优化


SEDDS中的油相