慢性
肝细胞性损伤 胆汁淤积性损伤
单纯性 炎症性 混合性损伤
慢性肝实质损伤 慢性肝炎 Ⅰ型 Ⅱ型 Ⅲ型 Ⅳ型 脂肪变性
其它
血管病变 肝静脉血栓 静脉闭塞性疾病 紫癜性肝病
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Hy's 定律
Hyman Zimmerman
1917-1999
? 药物诱发的肝细胞性黄 疸是一种严重的病变， 死亡率是10%～50%。
13 13
药物与肝损因果关系的确立
? 1990年Benichous的标准； ? 1993年Danan的量化评分表； ? 1997年Maria的临床诊断量表（clinical
diagnostic scale，CDS）； ? 2006年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协
作组急性药物性肝损伤临床诊Fra bibliotek建议。肝损伤：ALT或CB>2×ULN；
或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项 >2×ULN
肝细胞性： ALT>2×ULN;或ALT/ALP≥5
胆汁淤积性： ALP>2×ULN；ALT/ALP≤2
混合性： ALT和ALP均≥ 2×ULN；2<ALT/ALP<5
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药物性肝病临床分类
急性、亚急性
利妥昔单抗对HBV的影响
? 2001 ,Dervite等报道了 1例出现抗HBS（+）患者的HBV再激活， 陆续有rituximab用药后HBV再活化、肝衰竭、死亡的报道
2004.10美国FDA向全球发出用药警告。
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引起肝损的常见中药
? 菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、 合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、 黄芪、柴胡、独活等
? 壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、克银丸、 白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等
? 引起VOD药物-菊科的千里光属、泽兰属、 菊三七属和蜂斗菜属；
? 紫草科的所有属； ? 豆科的猪屎豆属和野百合属； ? 兰科的羊耳蒜属；
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机制
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药物性肝损伤的分类
（国际共识会议意见，1990）
? 其血清生化检测征象是 用药后血清ALT水平高 于正常值上限3倍和总 胆红素高于正常上限2 倍，而血清碱性磷酸酶 正常。
? 美国FDA按此定律监测 判定药物肝毒性(药物 警戒定律)。
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HVOD CT表现
CT对HVOD诊断有重要意 义
? 平扫：肝大、密度降低，严 重者呈“地图状”并有中大 量腹水
抗生素 6.1%
心血管药 3.0%
激素类药 2.6%
抗病毒药1.5 %
内分泌药 1.3%
其他 精选ppt 3.3%
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镇痛和非甾体类抗炎药肝毒性
药物名称
发生频率
对乙酰氨基酚 剂量相关 阿司匹林 剂量相关
双氯芬酸 布洛芬 萘普生
少见 罕见 罕见
主要病变
毒性机制
潜伏期
坏死
直接毒作用 1～3天
坏死（局灶） 直接毒作用 数周
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1990年Benichous的标准
? 初次用药后出现肝损伤的潜伏期在5～90d内（提示）， 停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d，出现胆汁淤积 性肝损伤的潜伏期≤30d （可疑） 。
? 在发生药物性肝损伤时，停用可疑肝毒性药物后，肝 细胞损伤型的血清ALT水平在8d内下降>50%（高度提 示），或30天内下降≥50%（提示），胆汁淤积型的 血清ALP或TB在180d内下降≥50%（提示）。
? 再次用药后，迅速激发肝损伤，肝酶活性水平至少升 高至正常范围上限的2倍以上。（非常强的关联依据， 但故意应用药物再激发反应是有害的）
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? 增强动脉期：肝动脉呈代偿 改变，血管增粗、扭曲，肝 脏可有轻度的不均匀强化
? 门静脉期：见地图状”改变： 肝静脉显示不清，下腔静脉 肝段明显变扁，下腔静脉门 静脉周围“晕征”或“轨道 征”
? 延迟期：肝内仍可有斑片、 “ 地图状”的低密度区存在
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病理组织学
部分中央静脉阻塞
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药物性肝损伤
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1
? 药物性肝损伤：是指由于药物或、及其 代谢产物引起的肝脏损伤。由于药物的 毒性损害或对药物发生过敏反应所致。
? 是医源性疾病的最主要类型。
? 由于药物性肝病的临床和病理表现各异 ，故常被误诊。
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2
? 在已上市应用的化合性或生物性药物中， 有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性， 很多药物的赋形剂、中草药以及保健药 亦有导致肝损伤的可能。
? 药物导致肝损伤是各种肝病少见但并非 罕见的病因，很多药物有潜在的肝毒性 但难以预测。
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3
引起肝损伤的药物分类
900种以上的药物明 确可以导致药物性 肝损伤
草药同样可以导致严 重的药物性 肝损伤
抗结核药 32.7%
中草药 23.4%
抗肿瘤药 10.9%
解热镇痛药 9.0%
抗霉菌药 6.3%
坏死 坏死 坏死
免疫易感性 免疫易感性 ？
数周~数月 1～5周 1～5周
对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损；
＞5g肝损发生率很小；
＞10g引起肝功能衰竭；
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5
抗肿瘤药物肝毒性
VOD
硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，顺铂，环磷酰胺， 阿糖胞, 达卡巴嗪，放射菌素 D，柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶， Johns Hopkin肿s 瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235例，22%肝静脉 闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3位