二、ＮＯＡＣ特异性拮抗剂 １．ｉｄａｒｕｃｉｚｕｍａｂ：ｉｄａｒｕｃｉｚｕｍａｂ为目前美国食品 药品管理局（ＦＤＡ）批准唯一可用于临床的ＮＯＡＣ 特异性拮抗剂，对达比加群具有极强的亲和性，与达 比加群的结合能力是与凝血酶结合能力的３５０倍， 半衰期短从而能使抗凝系统功能迅速恢复¨５｜。动 物和健康志愿者的试验显示它能在数分钟内迅速、 完全和持久的逆转达比加群的抗凝效果，并具有良 好的耐受性，而且未导致任何具有临床意义的不良 反应‘１ ６Ｉ。 动物试验显示，ｉｄａｒｕｅｉｚｕｍａｂ单次静注可在 １ ｍｉｎ内迅速逆转大鼠体内达比加群的导致的ＰＴ
Ｃｒｏｗｔｈｅｒ等心２１给予健康志愿者利伐沙班２０ ｍｇ 连续６ ｄ，随后接受ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ或安慰剂静注，结 果显示２１０ ｍｇ和４２０ ｍｇ剂量的ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ可分 别逆转利伐沙班的活性分别为３２％和５１％。并且 ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｒｉａ逆转利伐沙班引起的凝血酶生成和 Ｐ１１、活化凝血时间延长呈剂量依赖性。
（二）传统药物治疗策略 处理ＮＯＡＣ出血的传统促凝血药物包括ｒＦＶＩＩａ、 ＰＣＣ、活化的凝血酶原复合物（ａＰＣＣ）和新鲜冰冻血 浆。市售ＰＰＣ与ａＰＣＣ有效成分为凝血酶原和其他 凝血因子。目前文献报道促凝血药物是否可逆转 ＮＯＡＣ抗凝作用，减少出血尚存争议，其证据多基于 相关动物实验和体内／体外研究。 １．达比加群：达比加群可直接与凝血酶结合发 挥抗凝作用。１项小规模的随机对照体内试验显示 ４因子凝血酶原复合物（４．ｆａｃｔｏｒ ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ，４．ＰＣＣ）未能改善达比加群导致的部分 活化凝血酶时间（ＡＰＴｒ），凝血酶时间或蝰蛇毒凝血 酶时间延长，三者均为检测达比加群抗凝活性较为 可靠指标，意味着４－ＰＣＣ未能逆转达比加群的抗凝 效果‘４Ｉ。 而随后体外试验研究发现，ａＰＣＣ，４．ＰＣＣ和 ｒＦＶＩＩａ可分别纠正部分口服达比加群的健康志愿者 异常凝血酶生成试验指标，该试验可监测凝血酶生 成，较全面地反映机体的凝血状态∞ｊ。另一项体外 试验显示，ＰＣＣ和ａＰＣＣ均可改善达比加群导致的 凝血酶原时间（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ ｔｉｍｅ，ＰＴ）、ＡＰｒｒＩ’和部分 凝血酶生成试验指标，而ｒＦＶｉａ未显示明显疗效Ｍｊ。 动物实验显示，ＰＣＣ、ａＰＣＣ和ｒＦＶＩＩａ未能减少 大鼠尾部出血模型中达比加群导致的失血【７】。 Ｚｈｏｕ等¨ｏ研究表明ＰＣＣ可阻滞小鼠颅内血肿扩大 和２４ ｈ死亡率，而ｒＦＶＩＩａ则无此疗效。此外，在接 受达比加群的兔肾脏损伤内出血模型中，同样证实 了ＰＣＣ可减少出血一ｏ。
万方数据
史垡：坠查笪疸盘圭！Ｑ！！生！！旦筮塑鲞箜！！塑ｇ丛！』鱼型ｉ！！：塑！！！坐！竺！！！！：！！！：竺塑！：！！
Ⅲ期双盲、随机对照试验ＡＮＮＥＸＡ－Ａ¨刮旨在评 估ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ逆转阿哌沙班诱导的抗凝疗效和 其安全性，主要疗效评价指标为抗Ｘ ａ因子水平。 第一阶段给予纳入３３名健康志愿者阿哌沙班 ４００ ｍｇ、２次／ｄ，连续４ ｄ，然后随机接受ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ（ｎ＝２４）或安慰剂（ｎ＝９）静注。结果显示 ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ单次静注起效迅速，实验组中有效率 为１００％（ｎ＝２４），抗Ｘａ因子水平指示的逆转程度 达９０％以上，逆转效果在数分钟后达到高峰，活化 凝血时间和反映凝血酶总体生成量的指标凝血酶生 成潜力在２ ｍｉｎ内完全恢复正常。然而单次静注 ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｉａ后，血浆抗Ｘ ａ水平在１ ｈ内上升了 ２５％．２ ｈ后升至安慰剂组相同水平，表明ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ半衰期时间较短，为维持期逆转效果需要持续 静注给药。因此试验的第二部分改变给药方式，在 单次静注ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ后追加静脉注射２ ｈ，以进 一步研究其拮抗效果。安全性评估中，ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ未表现出过度抗凝倾向，无栓塞等严重不良反 应事件报道，耐受性良好。另外ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ对利 伐沙班和依度沙班逆转效果的Ⅲ期临床试验正在进 行中。
延长，并完全拮抗达比加群的抗凝效果∽ｊ。亦可有 效逆转达比加群引起的凝结试验异常，显著减少出 血Ⅲｏ。前期临床试验中，受试者服用达比加群后静 脉注射不同剂量ｉｄａｒｕｅｉｚｕｍａｂ。结果显示，注射１ ｇ ｉｄａｒｕｃｉｚｕｍａｂ后，其完全拮抗效应可持续３０ ｍｉｎ；注 射２ ｇ后，９名受试者中７名能持续维持完全拮抗效 应；当剂量达到４ ｇ时，所有受试者均可继续维持完 全拮抗效应，表明ｉｄａｒｕｃｉｚｕｍａｂ的拮抗作用呈剂量 依赖性ｌｌ引，Ｇｌｕｎｄ等【１副随后在轻中度肾功能损害的 健康志愿者中，同样未观察到达比加群的抗凝活性 恢复和具有临床意义的不良反应，表现出良好的耐 受性。
首项评估Ｐｅｒ９７７逆转疗效的临床随机对照试 验纳入８０例健康者旧４｜，给予其不同剂量的 ＰＥＲ９７７，单独给药或在依度沙班６０ ｍｇ后给药，用 全血凝血时间作为评估Ｐｅｒ９７７的疗效指标。结果 显示在接受依度沙班后，受试者的平均全血凝固时 间增加了３７％。而在单次静注Ｐｅｒ９７７（１００～３００ ｍｇ）后３ ｈ，受试者全血凝血时间在１０ ｒｎｉｎ内减至其 基线的１０％，对照组则需１２—１５ ｈ才可达到同一水 平。该逆转疗效未观察到反弹效应，单次静注疗效 可维持２４ ｈ。受试者对Ｐｅｒ９７７耐受性良好，未出现 明显的不良反应。潜在的不良反应包括轻度一过性 的口周面部潮红和味觉障碍，１例受试者出现的中 度头痛。此外，１例中度肌肉痉挛和肌酐磷酸激酶
Ｇｏｄｉｅｒ等¨列在兔出血模型中，ＰＣＣ、ａＰＣＣ可使 ａＰ＇ＩＴｒ恢复正常并部分改善了门，然而两者均未减 少出血。然而在大鼠出血模型中的实验显示，ＰＣＣБайду номын сангаас ａＰＣＣ和ｒＦＶＩＩａ均可减少利伐沙班引起的门延长和 出血时间０１４］。
总而言之，传统促凝血药物疗效证据基于为数 不多的动物实验和小型临床研究，其最终结果并不 一致，存在较大争议。同时促凝血药物存在血栓栓 塞并发症的风险。目前的指南推荐如发生致命性出 血需要紧急止血治疗，可考虑输注浓缩凝血酶原复 合物（剂量为２０一３０ Ｕ／ｋｇ，可重复１—２次）或活化 的凝血酶原复合物，且不推荐使用ｒＦＶＩＩａ。发生出 血后，选择何种促凝血药物应由相关多学科联合会 诊决策，包括心血管内科、急诊科和血液科等，选用 个体化方案治疗¨≯Ｊ。
万方数据
生堡！坠查笪痘苤查！Ｑ！！生！！旦筮丝鲞筮！！塑ｇ！也ｉ堡！型ｉ！！：盟！！！唑！！！Ｑ！！：！！！：竺№：！１
２．Ｘａ因子抑制剂：直接Ｘａ因子抑制剂包括利 伐沙班、阿哌沙班和依度沙班，它们通过抑制Ｘａ因 子，进而抑制凝血酶的生成发挥抗凝作用Ｈ ０｜。健康 人体内试验显示，４－ＰＣＣ可迅速使利伐沙班导致的 胛恢复正常ＨＪ。体外试验中，采集接受利伐沙班治 疗的健康志愿者血浆中加入ａＰＣＣ，发现其使所有凝 血酶生成试验指标恢复正常【５ Ｊ。相较之下，４－ＰＣＣ 和ｒⅦａ只能改善部分凝血酶生成试验指标。另一 项试验中显示ＰＣＣ、ａＰＣＣ和ｒＦⅦａ均改善利伐沙班 导致的胛延长，但只有ＰＣＣ和ａＰＣＣ纠正所有异常 的凝血酶生成指标∞１。而另一项体外试验发现 ａＰＣＣ并未能使凝血试验、凝血酶生成试验或者评价 整体凝血和纤溶过程的血栓弹力试验指标恢复正 常¨１Ｉ。相较之下，ｒⅦａ则可改善低剂量利伐沙班导 致的ＰＴ延长和高剂量下的血栓弹力试验指标‘１ ２［。 对于阿哌沙班，体外试验显示ＰＣＣ、ａＰＣＣ和ｒＦⅦ分 别改善部分凝血酶生成和凝血酶弹力试验指标归Ｊ。
２．ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ：ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ由Ｘａ因子人工 修饰而成，但无凝血酶原催化凝血活性。因它与Ｘａ 因子结构十分类似，故可与Ｘａ抑制剂结合从而具 有逆转Ｘ ａ因子抑制剂潜在疗效【２０ Ｊ。前期动物实 验显示ａｎｄｅｘａｎｅｔ ａｌｆａ逆转效果迅速，并可减少出 血，拮抗效果呈剂量相关性怛１｜。
史垡！坠查筻痘盘盍！Ｑ！！生！！旦筮竺鲞筮！！翅ｇ丛！』￡！型ｉ！！：盟！！！坐！竺！Ｑ！！：！！！：丝塑！：！！
．专题笔谈．
新型口服抗凝药相关出血的治疗策略 及其特异性拮抗剂
刘萧 洪葵
抗凝疗法是预防心房颤动（房颤）患者卒中的 重要治疗手段，近年来问世的新型口服抗凝药 （ｎｏｖａｌ ｏｒａｌ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ，ＮＯＡＣ）为临床抗凝治疗翻 开新的篇章，多项大型临床试验证实ＮＯＡＣ对各种 栓塞事件（包括卒中）的预防作用不劣于或优于华 法林。抗凝治疗的主要不良反应为出血，尽管 ＮＯＡＣ的出血风险较传统抗凝药物大大降低，然而 ＮＯＡＣ发生致死性颅内或消化道出血事件的风险仍 存在。此外，接受ＮＯＡＣ抗凝治疗患者在发生外伤 等紧急情况时，同样需拮抗剂快速纠正ＮＯＡＣ的抗 凝作用。与此同时，除达比加群，其他ＮＯＡＣ均无 可应用于临床的特异性拮抗剂，目前临床纠正 ＮＯＡＣ抗凝作用的处理手段较为欠缺，多为非特异 性止血方案，ＮＯＡＣ特异性拮抗剂的缺乏成为制约 其临床应用的重要因素。因此，ＮＯＡＣ拮抗剂的研 发已成为当前心血管领域的热点问题。
３．Ｐｅｒ９７７：Ｐｅｒ９７７是一种合成的小分子广谱抗 凝拮抗剂，可与抗凝药非共价结合从而阻止抗凝药 与体内凝血因子相互作用。可以逆转的药物包括达 比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班Ｌ２ ４【。
动物试验显示Ｐｅｒ９７７可完全逆转大鼠出血模 型中达比加群、利伐沙班和阿哌沙板引起的抗凝效 果，并可将出血量减至对照组基线水平ｐ Ｊ。随后 Ｂａｋｈｒｕ等旧ｕ在该出血模型中证实了上述结果，并发 现Ｐｅｒ９７７可使ＮＯＡＣ导致的凝血试验指标和血栓 弹力试验恢复正常。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－３７５８．２０１６．１１．００４ 基金项目：国家自然科学基金（８１５３０００５４５） 作者单位：３３０００６南昌大学第二附属医院心内科江西省分子医 学重点实验室 通信作者：洪葵，Ｅｍａｉｌ：ｈｏｎｇｋｕｉ８８＠１６３．ｃｏｒｎ
（ＥＳＣ）房颤指南‘２ ｏ推荐如无特异性拮抗剂可用，可 考虑输注非特异性抗凝药物如浓缩凝血酶原复合物 （ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ，ＰＣＣ）。服用达比 加群治疗的患者发生出血，口服活性炭（服药＜ ２ ｈ），透析有效。但透析对逆转因子Ｘ ａ抑制剂抗 凝无效。重组凝血因子ｒＶＩＩａ（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩ，ｒＦＶｉａ）在上述措施无效时可选用¨。。