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分子对接与药物虚拟筛选
•（3）基于知识的打分函数
• 最初应用于蛋白质结构预测，打分函数用统计 力学的方法得自蛋白质－配体的复合物结构，结合自 由能用函数为分子间距离的平均能的加和来计算。基 于知识的打分函数是一种比较有前途的方法
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分子对接与药物虚拟筛选
•§7.4.3虚拟筛选的具体流程
Unity/FlexX 6
X-ray复合物
X-ray复合物
细胞的抑制 活性实验
Unity/FlexX 0.25
Байду номын сангаас酶动力学实 验
Catalyst/DO CK
Unity/FlexX
0.9
酶动力学实 验
NMR,SPR,层 析
分子对接与药物虚拟筛选
•（一） 配体对CDK2，CDK4激酶选择性的研究
•细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent kinases, CDKs）是一类Ser/Thr 蛋白激酶，直接参与调控细胞分裂周期， 顾名思义，CDK只在周期蛋白Cyclin活化下才能工作. 现在已经 发现了13种CDK蛋白激酶和25种周期蛋白Cyclin，但它们具体 的生物功能还不十分明了。其中CDK2、CDK5、CDK6已经解 析出晶体结构，但CDKs的一级序列存在高的同源性，它们之间 一级序列的高同源性暗示了三维结构的相似性
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分子对接与药物虚拟筛选
•通过以上四步处理，大部分分子从化合物库中剔除， 形成一个合理大小的化合物库，仅对这些适合成药 的化合物或购买、或合成、或分离得到，然后再进 行实际的生物测试。
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分子对接与药物虚拟筛选
•对接方法尚需解决的问题：
•溶剂化效应 •分子的柔性 •打分函数
分子对接与药物虚拟筛 选
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2020/11/10
分子对接与药物虚拟筛选
• 分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的 “锁和钥匙模型”。即受体与配体的相互识别首 要条件是空间结构的匹配
• 配体 受体
复合物
•受体－配体的锁和钥匙模型
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分子对接与药物虚拟筛选
• 这类方法首先要建立大量 化合物（例如几十至上百万个 化合物）的三维结构数据库， 然后将库中的分子逐一与靶标 分子进行“对接” （docking），通过不断优化 小分子化合物的位置（取向） 以及分子内部柔性键的二面角 （构象），寻找小分子化合物 与靶标大分子作用的最佳构象， 计算其相互作用及结合能。在 库中所有分子均完成了对接计 算之后，即可从中找出与靶标 分子结合的最佳分子（前50名 或前100名）
所用方法 NWU DOCK DOCK NWU DOCK FlexX
DOCK
DOCK
抑制剂活 性M
实验数据
26
X-ray复合物
25
细胞的抑制 活性实验
酶动力学实
20
验
30
酶动力学实 验
0.08
抑制活性、 构效关系
10
细胞的抑制 活性实验
ICM
0．75
抑制活性实 验
LIDAEUS Catalyst
2 0．005
势位置主要包含有有大量匹配氢键对，高打分值，和低
相似性。接着，一种回溯的算法（backtracking
algorithm）用来搜索整个配体在结合位点的非重叠放置
空间，在当前位置加上一个碎片后，优化的方法用来减
少立体的张力和改善氢键的几何构型。最后的位置通过
过滤，优化和基于力场的方法来打分评价。FlexX也是一
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•最后一步是命中化合物的后处理
•通过计算分子的类药性质ADME/T (吸收absorption、 器官分布distribution、体内代谢metabolism、排泄 excretion 和毒性toxicity)性质的估算，排除那些不 具有类药性质的分子。
•可以利用一些经验规则如“五规则” 等，快速 排除那些不适合进一步药物开发的分子。
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分子对接与药物虚拟筛选
•(3）基于pose clustering的方法
• 这种方法与几何哈希的方法相类似，也是一种 基于模式识别的方法。
• 在LUDI模型中，如图所示，对每一个作用基团， 定义作用中心和作用表面。受体的作用表面近似地用 离散的点表示，和对应的配体的中心目标点相匹配。
•Einteraction= Evdw + Eelectrostatic + Eh-bond
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•§7.4.1 分子对接的基本方法
•（一） 刚性的分子对接方法
• 这种方法是最初的分子对接的方法，在对接中， 小分子和蛋白质两种都保持刚性。
•（1）基于最大团搜索的方法 •（Clique-Search Based Approaches）
•也可以通过和家族中同源蛋白的序列、结构信息比较，同源模 建而得
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分子对接与药物虚拟筛选
•2）接着是结合位点的描述，选择合适的配体结合口袋对分 子对接至关重要
•选择口袋有两种方式：
•一种是直接从配体－受体复合物结构中抽出；
•如果没有复合物结构，则需要根据生物功能如结合、 突变等实验信息来手动选择结合部位
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分子对接与药物虚拟筛选
•包括4个步骤：受体模型的建立；小分子库的产生；计算机筛 选和命中化合物的后处理。
•第一步，受体模型的建立：
•1）大分子结构获取
•蛋白质结构的准备是虚拟筛选的重要一步。虚拟筛选的蛋白靶标 的结构可以从PDB库(/pdb/index.html)中直接 下载使用
X-ray Homolo gy Homolo gy Homolo gy X-ray X-ray X-ray
X-ray
Homolo gy
-Amylase Hydrolase X-ray
小分子 库大小 200k 200k 200k 3500k 400k 50k 250k 50k 200k
800k
230k 200k
个基于连续构建算法的对接程序
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•（3） 遗传算法和进化规划
•遗传算法开始应用到分子对接技术，其特点为 ：
•第一步，一个称为染色体的线性表示符能够描述构型 的所有自由度，找到这个染色体描述符是算法中最困 难的一步。第二步，确定一个一个类似如打分函数的 目标函数。
•著名的GOLD软件包括了这种算法
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•（4）基于分子模拟的方法
•模拟退火的方法，Autodock程序就采用了这种方法
•分子动力学的方法
•Monte Carlo模拟，一种统计力学的方法，这种算法 中最重要的两部分是自由度的描述和能量的评价，合 适的自由度描述可以避免较高能量的构象，用键角、 扭曲角等内座标来描述配体的柔性比用笛卡儿空间的 三维座标描述要强，同样，能量的评价也是最耗时， 这一步时间必须足够的长。
• 对接两个刚性分子可以理解为分子在空间的匹配 问题，这种匹配可以是一种形状上的互补或相互作用。 如氢键受体与氢键给体的互补。搜索在三维空间中有 效的条件下的最大匹配
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•受体的活性位点
• 配体
•有效匹配的距离图集
• 受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等， 相应的有效匹配的图集如右，三个环性顶点组织的三角形 为这个图集的一个最大团(clique)
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•（2）片段的方法
• 片断的方法是处理小分子柔性的最通用的方法， 配体分割成一些小的片断，这些片断可以认为是刚性构 象或一个小的构象系综。一般，有两种方法来处理:
•第一种方法是把一个片段放入受体的作用位点，然后加 上余下的片段，这种方法称为连续构建 “incremental construction”.
•三个氢键受体的作用表面
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• Pose clustering 算法中的作用点
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•（二）柔性对接的方法
•（1）构象的系综方法
• Flexibase用来储存小分子库中每个分子的一系 列不同构象，用距离几何和能量最小化的方法产生构 象，每个分子根据rmsd的差异选择25个系列构象。 每个构象采用FLOG刚性对接的方法进行对接。
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•（2）基于几何哈希技术“geometric hashing”的方 法
•第一部分中，几何哈希表从被对接的一个配体或 一系列配体中构建 。哈希矩阵含有配体名字和能调 整配体在空间方向的参考框架。
•第二部分即识别阶段，蛋白质的特征用来识别哈希 矩阵，每一次匹配表示蛋白质的特征与哈希矩阵中 已定义好方位的配体相匹配，具有大量匹配信息的 哈希矩阵代表着具有几个吻合特征的配体和方位
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•§7.4.4分子对接的应用
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靶标
AmpC lactamse
靶标分类 Hydrolase
靶标结 构
X-ray
BCR－ABL Kinase
X-ray
Anthrax EF
IMPDH
Casein kinase II
K＋ 通道
Thyroid homone receptor CDK2 TGFRK
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分子对接与药物虚拟筛选
•第二步，建立小分子数据库
•二维结构用结构转换程序如CORINA、 CONCORD实现三维结构的转化。
•建好的三维结构加氢加电荷后，便可以用 于对接程序。