抗病毒药的临床应用
药理科
病毒是什么？
病毒是由以一种单链或双链的核酸(DNA或RNA)为核心 ，外间被称为衣壳的蛋白质所包裹，形成病毒粒子。病 毒没有完整的酶系统、核糖体、线粒体或其他细胞器， 因此无法独立进行繁殖，必须寄生在宿主活细胞内，利 用宿主的核酸、蛋白质、酶等作为自身繁殖必需的物质 和能源。病毒在寄生细胞内的增殖称为复制。
抗病毒药物：
碘苷 马啉胍 三氟胸苷 环胞苷 阿糖腺苷 阿糖胞苷 利巴韦林 金刚烷胺
齐多呋啶（第一个抗艾 滋病HIV药）
膦甲酸钠 阿昔洛韦 金刚乙胺
➢ 贲昔洛韦 ➢ 泛昔洛韦 ➢ 伐昔洛韦 ➢ 更昔洛韦 ➢ 西多福韦 ➢ 去羟肌苷 ➢ 二脱氧肌苷 ➢ 司他夫定
拉夫咪啶（治疗乙肝的抗HIV药） 沙奎那韦 茚地那韦 瑞妥拉韦 奈非那韦 依非韦伦 责纳米韦（扎那米韦） 奥司他韦（奥塞米韦） 帕拉米韦
对付病毒的主要手段
➢抑制病毒复制的抗病毒药 ➢增强机体免疫功能的免疫调节剂 ➢针对临床症状的止咳、镇痛、解热和消炎等
治疗药 ➢防止继发感染的抗感染药 ➢预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的消毒
药等。
抗病毒药的现状
对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物。 抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂，不能直接杀灭 病毒和破坏病毒体，否则也会损伤宿主细胞。 抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖,使宿主免疫系统抵 御病毒侵袭,修复被破坏的组织，或者缓解病情使之不出 现临床症状。 某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病毒治疗 药，只能靠疫苗预防，一旦错过防疫期,后果十分严重。
合物而丧失活性，在寻找腺苷脱氨酶抑制剂的过程 中，通过对糖基进行修饰发现了一些开环的核苷有 较好的抗病毒活性。
NH2
N
N
HO N O N HO
O
腺 苷脱氨 酶

HN
N
HO N O N HO
OH
阿糖腺苷
OH
丧失活性
O
HN
N
H2N N N HO O
阿昔洛韦
阿昔洛韦
是开环的鸟苷类似物，为广谱抗病毒药，主要用于疱疹性角 膜炎、生殖器疱疹、全身性带状疱疹和疱疹性脑炎治疗，也 可用于治疗乙型肝炎。
阿糖腺苷
在体内也是通过转化为其三磷酸酯衍生物而干 扰DNA合成的早期阶段。 具有抗单纯疱疹病毒作用，临床上用以治疗单 纯疱疹病毒性脑炎和免疫缺损病人的带状疱疹 和水痘感染，但对巨细胞病毒无效。 经静脉滴注给药，进入体内被腺苷脱氨酶脱氨 生成阿拉伯糖次黄嘌呤，抗病毒作用减弱。
由于腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化
泛昔洛韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、西 多福韦、拉米呋啶、齐多夫定、司他夫定、磷甲酸 盐；
抗病毒药物分类：
5.核苷类逆转录酶抑制剂：齐多夫定、扎西他滨、 司他夫定、拉米夫定、去羟肌苷、阿巴卡韦；
6.非核苷类逆转录酶抑制剂 奈韦拉平、依非韦伦、依曲韦林； 7.蛋白酶抑制剂：利托那韦、茚地那韦、达芦那韦
、替拉那韦； 8.整合酶抑制剂：雷特格韦；
1、 M2蛋白抑制剂
• M2蛋白为流感病毒囊膜上的一种跨膜蛋白，以 二硫键连接成同型四聚体，大量存在于感染宿 主细胞表面。
• M2蛋白抑制剂主要通过干扰M2蛋白离子通道活 性，改变宿主细胞表面电荷，抑制病毒穿入宿 主细胞，抑制病毒蛋白加工和RNA的合成，干 扰病毒的脱壳和成熟病毒的颗粒释放，从而抑 制了病毒的增殖，同时还能阻断病毒的装配。
扎那米韦
GS4071
奥司他韦
扎那米韦可以特异性地抑制A、B型流感病毒神 经氨酸酶，阻止子代病毒从感染细胞表面释放， 防止病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒的复制。 但本品的极性很大，口服生物利用度低，只能以 静脉注射、滴鼻或吸入给药。
对扎那米韦进行改造，设计并合成得到新的神经氨酸酶抑 制剂GS4071 。GS4071有较强的抑制神经氨酸酶的活性， 但和扎那米韦一样口服生物利用度较低，将GS4071的羧基 用乙醇酯化得到奥司他韦，口服生物利用度可达80%，经 肠胃道吸收后经体内酯酶的代谢迅速转化为活性的代谢产 物GS4071，产生抑制流感病毒的活性。
德拉维丁 安伦拉韦 罗平拉韦 扎西他滨 阿巴卡韦 奈韦拉平 阿德福韦 氟双脱氧腺苷 干扰素
病毒复制周期：
常用抗病毒药物作用靶点
抗病毒药物分类：
1.M2蛋白抑制剂：金刚烷胺、金刚乙胺； 2.神经氨酸酶抑制剂：扎那米韦、奥司他韦（能抗乙
型流感病毒）、帕拉米韦； 3.单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂：利巴韦林； 4.多聚酶抑制剂：阿糖腺苷、阿昔洛韦、伐昔洛韦、
2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂
• 流感病毒的神经氨酸酶（Neuraminidase, NA）又 称唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白 ，为病毒复制过程的关键酶。
• NA可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基 释放，并加速流感病毒传染其它的宿主细胞。
病毒
糖蛋白
唾液酸残基
神经氨酸酶
宿主
第一个上市的神经氨酸酶抑制剂药物扎那米韦
缺点：水溶性差，口服吸收少，可产生抗药性。
只在感染的细胞中被病毒的胸苷激酶磷酸化成单磷酸或二 磷酸核苷，而后在细胞酶系中转化为三磷酸形式，才能发挥其 干扰病毒DNA合成的作用。因此在病毒和宿主之间具有很高的 选择性 。
3.单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂
利巴韦林 广谱的抗病毒药物，体内外对RNA和DNA
病毒都有活性，对多种病毒例如呼吸道合胞 病毒，副流感病毒、单纯疱疹病毒、带状疱 疹病毒等有抑制作用。本品在使用过程中有 较强的致畸作用，故孕妇禁用。
4.多聚酶抑制剂
病毒粒子由蛋白质和核酸组成，其中的核酸 仅为DNA或RNA中的一种。干扰病毒核酸复制 的药物，在合成过程中竞争性地和DNA聚合酶 或RNA聚合酶相结合，从而抑制酶的活性，干 扰病毒核酸的合成，产生抗病毒作用。
M2蛋白抑制剂代表药
金刚烷胺：主要是抑制病毒颗粒进入宿主细胞内部，也 抑制病毒复制的早期阶段。在临床上预防和治疗各种A 型的流感病毒。本品抗病毒谱较窄，对B型流感病毒、 风疹病毒、麻疹病毒等感染均无效。本品能穿透血脑屏 障，引起中枢神经系统的毒副反应 。
金刚乙胺是盐酸金刚烷胺的衍生物。抗A型的流感病毒的 活性比盐酸金刚烷胺强4-10倍而中枢神经的副作用也比 较低。