1例耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌病例的抗感染治疗分析
铜绿假单胞菌广泛分布于自然界中，是临床常见的致病菌之一，常引起肺部、泌尿系统及烫伤创伤表面等感染。
目前，随着广谱抗菌药的广泛应用，其耐药性变得越来越严重，碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌(CRPA)菌株逐渐增多给临床治疗带来极大困难。
因此，探讨耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染的防治对策，对减少多重耐药铜绿假单胞菌感染的发生、提高医疗质量及改善患者预后有着非常重要的意义。
一、病史简介
患者，男性，74岁，身高170cm，体重63kg，因“反复咳嗽咳痰伴活动后喘累30+年”入院。
现病史：30+年前患者因受凉后出现咳嗽、咳痰，以黄脓痰为主，伴活动后喘累，偶有痰中带血，于外院多次诊断为“慢性阻塞性肺疾病”，患者长期自行吸氧治疗，病情仍反复发作，逐年加重，近半年一直卧床。
2+月前，患者再次出现咳嗽、咳黄脓痰、喘累明显，入我科行胸部CT示“双肺支扩伴感染”，考虑诊断“慢性阻塞性肺疾病急性加重期，双肺支气管扩张”，给予吸氧、抗感染、解痉平喘、祛痰等治疗20天后，患者症状好转出院，3天前，患者因受凉感冒后咳嗽咳痰、喘累加重，咳黄色脓痰，量多，痰中带血丝，伴发热、虚汗、胸闷，自测体温37. 8℃，自行服用“银柴冲剂”后体温有所下降，但上述症状未见缓解，急诊以“慢性阻塞性肺部疾病急性加重期”收入我科，急诊血气分析：pH 7.45，PCO2 38mmHg，PO2 55mmHg。
既往史：患者平素健康状况一般，无其它基础疾病及伴发疾病。
否认其他病史及药物、食物过敏史。
入院查体：T 37.0℃，R30次/分，P 135次/分，BP 180/100mmHg，咽喉部无充血，扁桃体无肿大。
胸廓正常、对称，右肺呼吸音粗，左肺呼吸音减低，双闻及湿啰音，少量哮鸣音。
余未见特殊。
入院诊断：1、Ⅰ型呼吸衰竭；2、慢性阻塞性肺疾病急性加重期、肺源性心脏病? 3、支气管扩张症4、原发性高血压3级极高危
治疗经过：入院后完善相关检查，胸片显示“双肺间质纤维性改变伴支扩，并感染，左侧少量胸腔积液，右侧胸膜增厚粘连”，给予化痰解痉平喘等对症治疗，抗感染方面先予以莫西沙星(400mg qd)治疗，D14痰培养发现铜绿假单胞菌(半定量3+)，药敏结果显示仅哌拉西林他唑巴坦中介，其余全耐药，但未使用头孢哌酮做药敏，医师换成头孢哌酮舒巴坦(3g q8h)，以上治疗30天后，患者咳嗽咳痰较前有所缓解，仍诉喘累，体温不高，哮鸣音较前明显减少，双下肢水肿缓解，复查两次痰培养仍为铜绿假单胞菌(半定量3+)，药敏结果同上，患者主动坚持出院，予以签字出院。
二、临床药师分析
1、初始使用莫西沙星抗感染的分析
该患者为慢性阻塞性肺病急性发作入院，急性加重症状表现为“咳嗽咳痰加重、喘累加重，咳黄色脓痰，量多，痰中带血丝”，根据“COPD 全球策略2011修订版”中急性期治疗原则[1]，该患者有抗菌药物使用指征，潜在的病原菌除要考虑最常见的流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌等，患者病史长，还要考虑到耐药肺炎链球菌，金葡菌，肠杆菌科细菌，
以及支气管扩张常见的铜绿假单胞菌。
因此抗菌药物选择应兼顾上述细菌。
莫西沙星为四代氟喹诺酮类广谱抗菌药，对上述细菌均能有效覆盖，是理想的肺部感染抗菌药，但抗铜绿假单胞菌作用弱于环丙沙星，而患者有较大的铜绿假单胞感染风险(支气管扩张病史、双肺广泛结构性病变、既往住院时间超过20天、既往使用广谱抗菌药物)，故因考虑同时联用一种具抗假单胞菌活性的氨基糖苷类或β内酰胺类抗菌药。
2、痰培养为“铜绿假单胞菌”后抗感染方案的调整分析
患者D14痰培养发现铜绿假单胞菌(仅哌拉西林他唑巴坦中介，对包括亚胺培南和美罗培南在内的其它各类抗菌药均耐药) 故换成头孢哌酮舒巴坦治疗。
铜绿假单胞菌耐药机制包括有：能产超广谱β- 内酰胺酶（ESBLS），以及质粒介导的AmpC 酶，细菌外膜通透性下降及膜蛋白OprD2的缺失、外膜主动外排泵系统的表达，而且能形成生物被膜保护细菌并降低药物的有效杀菌作用，在被膜的保护下细菌有足够时间启动β- 内酰胺酶水解β- 内酰胺类抗生素，而且在被膜深部由于氧气的消耗，形成了一个厌氧环境，而厌氧环境下抗生素的杀菌力将会大大减低[2]。
3、临床药师建议及预后
结合铜绿假单胞菌的耐药机制来看，其抗感染的治疗原则是剂量足、疗程足、以及联合用药。
此外，有文献报道阿奇霉素、磷霉素等有破坏铜绿假单胞菌生物被膜的作用，所以用抗铜绿假单胞菌抗生素与阿奇霉素或磷霉素等连用可以增强其杀菌作用[3,4]。
另有文献报道将环丙沙星分别与头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦联合对临床分离的CRPA进行体外药敏实验发现，环丙沙星分别与二者联合用药后主要表现为协同及相加作用，
已有临床研究证实其临床使用的安全性和有效性[5]。
同时根据PK/PD理论，可以通过延长哌拉西林/他唑巴坦等时间依赖性抗菌药物的输注时间（每次静滴45min以上），或加大给药频率（如q6h给药）等提高其杀菌效果[6]。
小结：临床治疗铜绿假单胞菌感染，首先要鉴别定植和感染的情况，决定是否使用抗菌药物治疗，然后结合患者疾病情况和病情的严重程度、抗菌药物应用史，对耐药菌流行情况综合分析选择敏感、低毒、价廉的抗假单胞菌药物。
目前耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌可选用头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦联合环丙沙星或是联合氨基糖苷类，也可以考虑联合阿奇霉素或是磷霉素以对抗生物膜的形成。
同时对于中介的耐药菌治疗还可依据PK/PD理论，延长哌拉西林/他唑巴坦等时间依赖性抗菌药的输注时间（每次静滴45min以上），或加大给药频率（如q6h给药）等提高其杀菌效果。
参考文献：
[1]柳涛，蔡柏蔷, 慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略( 2011 年修订版) 介绍[J]. 中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1):1-12.
[2] 褚海青，李惠萍，何国均. 铜绿假单胞菌的耐药机制[J]. 中国抗感染化疗杂志，2003，3（1）：54-56.
[3]吕月卿，余杰彬,阿奇霉素联合哌拉西林等治疗泛耐药铜绿假单胞菌一例临床合理用药2012,5（9）:143-144.
[4] 张俊坡，王欣春. 磷霉素用于泛耐药铜绿假单胞菌感染治疗一例[J].中国药物与临床2012 ,12(2) :271-272.
[5] 文亚坤，曹萌. 碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌的体外联合药
敏研究[J].中国抗生素杂志2012，37（7）：536-538.
[6]黄永婵，庞晓军,根据PK/PD理论指导哌拉西林他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染的临床研究现代预防医学[J]. 2012，39(12):3313-3315.。