Unit25 药物设计原理
1、今天的药物设计更多的是一种希望而不是成就。

这意味着，先前认识到的生物学与物理特性有关联的广泛应用，期望仍未合成的药理学成功的可能性可以预测出来。

当今使用的少数药物完全是以这种方式发现的。

胆碱酯酶抑制剂（醛肟），甲基吡啶，抗溃疡药西咪替丁和一些抗白血病的抗代谢剂都属于这样的例子。

这种办法的主要困难是不能预测药物的毒性作用也不能帮助预测药物在体内的运转或代谢情况。

这些，当然，作为生产的体外细胞或药店成功的药物治疗作用的重要作用。

2、我们的最大的努力常常被对造成生物或化学根本疾病的忽视所击败，我们沦落到像路易斯在他的一篇讽刺性杂文中所说的‘半吊子技术’，涉及到了关于用于复杂的高代价的方法而对其基本原因不理解。

治疗类风湿关节炎，大多数恶性肿瘤和精神性疾病属于这一类，与处理大多数的感染性细菌疾病以及像小儿麻痹的病毒性疾病的简单性形成鲜明的对比。

3、尽管一些执业药物化学家及分子药理学家仍然以傲慢和明显的看不起的态度来看待在合理药物设计投入方面，缓慢但而有前景的发展给出了新的希望，即该领域的进步将不会慢于生物与物理化学应用于人与动物的药理学。

三维计算机辅助药物设计突破性发展有希望进入合理药物设计时代。

5、直到60年代初期，药物设计是直观的努力基于长期的经验、敏锐的观察、意外的发现、纯粹运气和很多坚苦工作。

发现一种临床有用的药物的可能性不大，据估计要合成的从3000种到5000种药物以便来制备一种实用药物。

随着当今更加严格的药物安全管理，比如更加糟糕，花费像火箭一样蹿升对新药的引入延缓，达到了一个很危险的程度。

通常用于药物开发的经典方法是分子修饰——已经证实了的先导化合物活性的类似物的设计。

指导方针是这样的思想——分子结构细小改变导致其生物学效应细小的定量的改变。

尽管这在紧密相关的一系列化合物中是事实，但是取决于微小改变的定义。

把两个非常小的氢原子加到麦角碱△位双键上，消除了它们的子宫收缩活性，但在吗啡中用较大的苯乙基取代N-CH 增加了活性差不多十倍。

仅对二乙嗪的侧链延伸一个碳原子导致了氯丙嗪和现代精神病理学原理的发现。

1983年对经典药理学发现给出了一个归纳。

5、从这些随机的例子可以得出两个结论。

首先，仅是有机分子的结构变化是毫无意义的，在结构活动关系(SAR)研究中，只要它物理化学的后果依然是未探测，并且它的行动的分子的主要成分依然是已知。

构造，在有机化工感觉，是仅贮藏库，药物活动的至关重要的许多参量载体。

6、可从上面的例子以及无数的其它例子可得出的第二个结论是发现在量上是新的药理效果的发现通常是不连续跳跃和很难预测的单调的一系列药物类似物，即使有相当复杂的方法。

7、尽管药物设计经典方法有极大的成功，他们的不可预测性和极大量花费的无用功已使得发展更高级预测能力的更合理的方法成为必要。

以图将药物设计从艺术提高到科学上。

该方法涉及一个未改变的活跃的先导化合物类似物，药物化学家的专业知识与以前的要求一样。

然而在选择结构改变以用于合成的直观过程已经变得周到。

使用高性能的计算机技术模型采用基于多种回归分析以及模式区别方法的模型用于帮助。

显然从大量的关于类似物数据的新的化合物计算所需的性质比用经典的方式合成和筛选在新的化合物更快速和便宜。

仅仅是有前景的候选药物以试验方式进行研究，以这种方式整合到数据库，从而拓展和强化了理论研究，最终可积累足够的材料帮助对是否最好的类似物已经制备还是该系列应该舍弃做出决定。

尽管已开辟了开端，药物设计远远没有达到自动化或极简单。

光导化合物的选择—定量药物设计必要仍然以经验、意外的发现、运气、给予我们细胞分子水平上的基本要素。

然而，我们至少对现存药物新药物的发现和开发有信心将会跟上生物医学进展的步伐。