201310020752 盐酸西替利嗪的合成工艺改进丁峰1,2，王风云1＊，雷武1，夏明珠1，朱其军2（1.南京理工大学工业化学研究所，江苏南京210094；2.盐城格瑞茵化工有限公司，江苏盐城224400）摘要：该文旨在优化盐酸西替利嗪的原有合成工艺，优化后的工艺以氯苯和苯甲酰氯为起始原料，经傅克酰基化反应、羰基还原反应、羟基氯代反应得到4-氯二苯氯甲烷、再与N-羟乙基哌嗪及氯乙酸钠的亲核加成反应和酸化成盐5步反应制得目标产物盐酸西替利嗪。
与原有合成路线相比，优化后的合成路线减少了一步反应，降低了原料成本，盐酸西替利嗪的总收率从原来的20.9%提高到24.9%，产物纯度在99%以上。
产物结构经红外光谱、核磁共振波谱及质谱进行了表征。
关键词：盐酸西替利嗪；N-羟乙基哌嗪；抗组胺药物Improved synthesis of Cetirizine HydrochlorideDING feng1,2 , Wang Feng-yun1* , Lei Wu1 , XIA Ming-zhu1 , Zhu Qi-jun2 (1School of Chemistry & Engineering, Nanjing University of Science & Technology, Nanjing210094, Jiangsu, China; 2Green Chem (YanCheng) CO. , Ltd. ,Yancheng224400, Jiangsu, China)Abstract: This novel is aimed at optimizing and improving the synthesis route of CetirizineHydrochloride. The new synthesis route use chlorobenzene and benzoyl chloride as startingmaterials, through Friedel-crafts reaction, carbonyl reductive reaction, chlorination,nucleophilic substitution, obtained the product. Compared with the original synthesis route, thissynthesis route shortened one reaction step, reduced the cost of raw materials, The total yield ofCetirizine Hydrochloride was increased from 20.9% to 24.87%. The structure of product wascharacterized by IR, 1H NMR and MS.Key Words: Cetirizine Hydrochloride; N-(2-Hydroxyethyl) piperazine; anti-histamine medicine盐酸西替利嗪是第二代无镇定作用的抗组胺药物，为长效的具选择性的口服强效抗变态反应药，具有较强的生物活性[1,2]。
该产品由比利时UCB公司研制，于1987年首次在比利时上市，1996年获得美国FDA批准，现已在包括中国在内的几十个国家销售。
1第一作者：丁峰（1989-），男，硕士研究生，主要从事医药中间体的合成研究。
＊通讯联系人：王风云（1960-），男，教授，邮箱：*****************。
目前，已有多篇文献及专利报道盐酸西替利嗪的合成，其合成方法主要可分为两类[1]：（1）以氯苯和苯甲酰氯为起始原料，经傅克酰基化、羰基还原、羟基氯代及哌嗪的亲核加成4步反应制得中间体1-[（4-氯苯基）苯甲基]哌嗪，再与氯乙醇、氯乙酸钠反应得到目标产物[3,4]。
该工艺优点在于反应条件温和，原料易得，但反应周期长，收率仅为18%左右，且所用原料氯乙醇为剧毒品，环境污染大，需要氮气保护，操作繁琐；（2）以对氯苯甲基氯和苯为起始原料，经傅克烷基化、溴代得到4-氯二苯溴甲烷，再与羟乙基哌嗪和氯乙酸钠反应制得目标产物[5]。
该工艺与方法（1）相比，优点在于减少了一步反应步骤，缺点在于原料对氯苯甲基氯需定制，成本高，且需要使用液溴进行溴化，反应条件苛刻，总收率可以达到22.7%，不利于工业化生产。
以上两种合成方法均存在一定缺陷，因此，盐酸西替利嗪的合成工艺亟需得到改进。
综合以上两种方法，作者对以氯苯和苯甲酰氯为起始原料，经傅克酰基化、羰基还原和羟基氯代3步反应制得4-氯二苯氯甲烷，再与羟乙基哌嗪和氯乙酸钠反应得到盐酸西替利嗪。
此工艺与方法（1）工艺相比，减少了一步反应步骤，避免了剧毒药品氯乙醇的使用，环境友好，而且最后一步合成采用了最新的氢氧化钾/DMF 反应体系，和以往的叔丁醇钾/叔丁醇反应体系相比，避免了氮气保护，简化了实验操作，提高了产率；与方法（2）工艺相比，改进了其前段工艺路线，避免了对氯苯甲基氯，苯及溴素的使用，不仅降低了成本，而且更加安全环保，反应条件温和且操作简便，且提高了最终产率，具体的工艺合成路线为：Cl+ClOClOAlCl 3ClCHOHClCHCl SOCl 2NaBH 4 / CH 3OHN NHNN CH 2CH 2OHN NCH 2CH 2OCH 2COONaNN CH 2CH 2OCH 2COOH .2HClH +HClClCl1 实验部分1.1 主要试剂与仪器苯甲酰氯，氯苯，甲醇，硼氢化钠，锌粉，氢氧化钠，二氯亚砜，甲苯，无水硫酸钠， N-羟乙基哌嗪，DMF，氢氧化钾，氯乙酸钠，丙酮，所用试剂均为化学纯，南京化学试剂有限公司。
X-5显微熔点测定仪（巩义市予华仪器有限责任公司）；P230高效液相色谱仪（大连依利特分析仪器有限公司）；TENSOR-27型傅立叶快速红外光谱仪（瑞士Bruker公司）；MAT-8200质谱仪（Finnegan MAT公司）；Bruker A V ANCEⅢ400 MHz核磁共振谱仪测定( 瑞士Bruker公司）。
1.2 合成步骤1.2.1 4-氯二苯甲酮的制备[1,6]向100mL三口反应瓶中加入氯苯（13.51 g，0.12 mol）和无水氯化铝（16.0 g，0.12 mol），搅拌加热至50 ℃～60 ℃，保温1 h后，滴加苯甲酰氯（14.06 g，0.1 mol），约30 min滴毕，升温至100～110 ℃，保温反应7 h，冷却至室温，倒入200 mL冰酸水（200 mL水+2 ～5 mL盐酸）中，搅拌30 min后，静置，抽滤，烘干得粉红色固体产物19.76 g，收率91.2%，熔点74 ℃～75 ℃（文献值[13]:74 ℃～76 ℃）。
1.2.2 4-氯二苯甲醇的制备[7,8]向250 mL四口反应瓶中加入无水甲醇100 mL，4-氯二苯甲酮（21.66 g，0.1 mol），搅拌冰浴下降至-5 ℃左右，分批加入硼氢化钠（6.06 g，0.16 mol），搅拌至内温稳定，在室温下搅拌3 h，加入冰水200 mL，搅拌10 min，抽滤，得淡红色固体，干燥得产物21.86 g，收率94.9%，熔点58 ℃~60 ℃（文献值[13]:59 ℃~61 ℃）。
1.2.3 4-氯二苯氯甲烷的制备[7,9]向250 mL四口反应瓶中加入甲苯50 mL，4-氯二苯甲醇（21.86 g，0.1 mol），搅拌至4-氯二苯甲醇溶解，体系红色，加入2 mL吡啶，滴加二氯亚砜（23.8 g，0.2 mol），约30 min滴毕，加热至内温70 ℃，反应约6 h，TLC确定反应终点，搅拌降至室温，加入200 mL水洗去未反应完的二氯亚砜，分出有机层，用100 mL饱和碳酸氢钠溶液洗，然后再用100 mL饱和食盐水洗有机层至中性，分出有机层，加入适量的无水硫酸镁干燥，抽滤，旋干甲苯，得红棕色液体22.52 g，收率95.0%，1.2.4 4-氯二苯基甲哌乙醇的制备[10,11]向250 mL四口反应瓶中加入DMF100 mL，N-羟乙基哌嗪（0.3 mol，39.1 g），碳酸钾（27.6 g，0.2 mol），碘化钾（16.6 g，0.1 mol），室温搅拌下滴加4-氯二本氯甲烷（23.71 g，0.1 mol），30 min 滴毕，升温至内温70 ℃，体系红色，保温反应约6 h，TLC确定反应终点，搅拌冷却至室温，抽滤，加入到300 mL水中洗去过量的N-羟乙基哌嗪，用甲苯100 mL×2萃取，合并有机层，用10%（质量分数）盐酸提取，分出水层，用10%（质量分数）的氢氧化钠溶液调节pH为10~11左右，此时体系浑浊，有油状液体析出，用甲苯50 mL×2提取，合并甲苯层，适量无水硫酸镁干燥，旋干甲苯，得红色黏稠液体18.71 g，收率56.5%。
1.2.5 盐酸西替利嗪的合成[12]将25 g 4-氯双苯基甲哌乙醇溶于40 mL DMF中，室温搅拌至溶解，加入10 g氢氧化钾，室温搅拌1 h，10 ℃下缓慢加入20 g氯乙酸钠，1 h加毕，在室温下保温反应6 h，TLC确定反应终点，加入125 mL水稀释反应液，调节pH=8~10，用适量乙酸乙酯萃取，分液，水层用稀盐酸调节pH到1~2；再用适量甲苯萃取，分液，水层用10%（质量分数）氢氧化钠溶液调节pH=4~5；然后用适量二氯甲烷萃取，分出有机相，加入适量活性炭加热回流脱色15 min，过滤，滤液用适量无水硫酸镁干燥，过滤后母液蒸馏去除二氯甲烷，加入适量盐酸溶液旋干成盐，用丁酮重结晶后，抽滤，真空干燥得白色固体产物29.32 g，收率85.0%。
1.2.6 盐酸西替利嗪的精制[12]取20 g粗品溶于60 mL纯水，用10%（质量分数）的氢氧化钠溶液调节pH=11左右，析出白色固体，抽滤，滤饼溶于60 mL纯水，用质量分数为10%（质量分数）的盐酸溶液调节pH=8~9，体系红色，用乙酸乙酯60 mL×2萃取，水层用10%（质量分数）盐酸溶液调节pH到1~2，体系由红色液体变浑浊又变为红色液体，用甲苯60 mL×2萃取，水层用10%（质量分数）氢氧化钠溶液调节pH=4-5，体系由红色液体变浑浊，用二氯甲烷60 mL×2萃取，水相澄清，分出有机相，加入适量无水硫酸镁干燥，抽滤，加入2 g活性炭加热回流30 min，抽滤，取滤液旋干，得到泡沫状固体，加入40 mL水+20 mL盐酸旋干成盐，用丁酮溶解，静置析晶，抽滤，60 ℃真空干燥箱干燥，收率70%，纯度99%以上（HPLC条件，YMG-PACK ODS-A色谱柱，流动相：乙腈：水：冰醋酸（体积比）=36:64:1，流速：1ml/min，检测波长229nm，柱温25℃）。