2.3残留溶剂：生产过程中使用的溶剂
生产过程中，使用的，通常是已知的，包括 毒性，容易控制。
具体参见ICH Q3c
这里的杂质不包括：
（1）外源性污染物（不应该存在于新原料药 中，可以用GMP来控制）；
（2）多晶型； （3）对映体杂质。
3.杂质的报告和控制说明
3.1有机杂质
对合成、精制、储存中最可能产生的杂质进行概述（杂质来 源的分析） 汇总实验结果，对比分析研制期间的批次和模拟上市的批次 的杂质概况
杂质的分类、鉴定、检查方法等
安全性方面
杂质的界定
2.杂质的分类
2.1有机杂质：来源于生产过程或储存过程 起始物 副产物 中间体 降解产物 试剂、配位体、催化剂
通常是确定的或不确定的，挥发性的或不挥发性的
2.2无机杂质：来源于生产过程
试剂、配位体、催化剂 重金属或其他残留金属 无机盐 其他物质（例如：过滤介质、活性炭等） 产生于生产过程，一般是已知的和确定的
新杂质
在新药研制过程中，由于合成路线、工艺
优化或工艺放大等，可能出现确定或不确 定的杂质。如果杂质含量超过阈值，则应 按照安全性研究判断图（附件3）的要求进 行研究。
8.术语

鉴定阈值：杂质应被鉴定的限度值。 界定：是获得和评价一些数据的过程，这些数据用于建立安全的阈值 （水平），单个的或一些已确定的杂质的含量在这个阈值下可以确保 生物安全性。 报告阈值：杂质应报告的限度，即Q2B中的“报告水平”。 特定杂质：在新原料药规范（标准）中规定要检测并有特定的认可标 准的杂质。它可以是已鉴定或未鉴定的杂质。 非特定杂质：在新原料药规范（标准）中，其限度在总认可标准中控 制而不单独控制的杂质。
0.044 0.0963 0.12 0.1649
例2：0.8g 最大日剂量 报告阈值＝0.05% 鉴定阈值＝0.10% 界定阈值＝1.0mg每天总摄入量
反应 “原始” 结果 （%）
报告结果 （%） 报告阈值 =0.05%
0.07 0.12 0.14
计算的杂质每日 总摄入量 （TDI）（mg） （修约至mg)
ICH Q3a(R2) 新原料药中的杂质
Impurities In New Drug Substances
2015.1.23
ICH简介
The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)
名单和分析记录，包括图谱。 记录应包括：
a. b. c. d. e. f. g.
批号与批量 生产日期 生产地点 生产工艺 单个杂质的含量与总杂质含量 批次的用途 所采用分析方法的阐释
6.规范中所列的杂质检查项目

选择的原则：根据模拟上市生产的批次所发现的杂质来选 择 列入和不列入的理由 建立认可的标准（安全、生产工艺和分析能力） 应包括的项目： 每种特定的已鉴定杂质 每种特定的未鉴定的杂质 有机杂质 任何不大于鉴定阈值认可标准的非特定杂质 杂质总量 残留溶剂 无机杂质
ICH是国际人用药注册技术协调会议，由美国、日本和欧盟的药品监督 管理机构和行业协会组织发起的专门针对药品注册登记管理的国际性 会议组织（类似WTO）。其成员有： 监督管理机构的： EMEA – European Union MHLW – Japan FDA – US 制药行业组织的： EFPIA – Europe JPMA – Japan PHRMA – US 目的：在新药研究和生产期间防止复制以保证质量、安全和效能，目 前制订了40多个规范性文件，提出技术和管理要求，指导人用药的登 记注册。其中Q3就是ICH制订的关于人用药的注册要求中关于杂质的 技术要求。
ห้องสมุดไป่ตู้
7.杂质的界定
从生物安全性来获得和评估某个或某些杂
质的水平（安全阈值）
对于一个通过充分的安全性研究和临床研
究的新原料药，其中任何一个杂质的水平 即被认为是已经通过了界定。
对于是动物或人体的重要代谢物的那些杂
质，也认为是已经通过了界定。
7.杂质的界定

被界定的杂质限量高于药物本身所含的杂质量。 可以根据对先前的安全性研究中服用的实际杂质 量的分析来判断其合理性。


5.各批次产品杂质含量的报告
1.所有批次产品（临床、安全性研究、稳定性试验、 拟上市产品）的分析结果
2.定量测定结果数字化 3.所有大于报告阈值的任何杂质及总和，并附分析 方法 4.杂质含量低于1.0%，结果应报告至小数点后两位 （如0.06%，0.13%），若大于或等于1.0%，结果 报告至小数点后1位（如1.3%）
5.各批次产品杂质含量的报告
5.各杂质均应以编号或合适的描述表示（如保留时间）
6.如果采用较高的报告阈值应充分论证
7.所有大于报告阈值的杂质应进行累加，报告为“总杂 质” 8.若分析方法有变化，应重新论证
9.提供有代表性的色谱图
5.各批次产品杂质含量的报告
10.保留从研制开始到模拟上市的所有批次的
对大于鉴定阈值的实际存在的杂质进行结构鉴定
对小于等于鉴定阈值的但可能产生毒性的杂质要求进行鉴定
3.2无机杂质
通常按药典或其他适当的方法来检测和定量即可
催化剂对产品质量的影响应进行评估 对无机杂质的检测应视工艺而定 根据药典标准或已知的安全性数据来制定标准
3.3溶剂 对使用的任何溶剂进行定量分析。
0.6 1.0 1.1
鉴定 （大于阈值 0.10%？）
否 是 是
界定 （大于每天0.1mg总 摄入量的阈值？）
否 否 是
0.066 0.124 0.143
盐酸多奈哌齐（安理申）
Question：10mg 最大日剂量 报告阈值＝？ 鉴定阈值＝？ 界定阈值＝？
“原始” 结果 （%） 0.017 0.096 0.121 0.198 报告结果 （%） 报告阈值= ？ ？ ？ ？ ？ 计算的杂质每日 总摄入量（TDI） （mg） （修约至mg) ？ ？ ？ ？ 反应 鉴定 ？ ？ ？ ？ 界定 ？ ？ ？ ？
其限度应按照ICH
来制定 。
Q3c和已知的安全性数据
应特别注意对使用的有毒溶剂进行定量测
定。
具体实施按Q3c进行
4.分析方法

按照ICH Q2进行分析方法的验证。若研制期间和 模拟上市产品的分析方法有不同，应讨论。 分析方法的定量限度应不大于（≤）报告阈值。
可用各种技术测定有机杂质的含量（对照品、自 身对照、加校正因子的对照），只要应用了校正 因子或测得的杂质量高于实际的杂质量，该方法 仍是可行的。
可获得的数据不能界定某一杂质拟定的认可标准 ，而且该限度超过了界定阈值时，则必须进行进 一步研究。 降低杂质含量使其低于阈值 进一步提供安全性数据或文献资料 增加安全性实验

虽然研发的临床研究阶段不适用，在研究
后期，任何含量大于鉴定阈值的新的杂质 均需鉴定。同样，如果杂质量大于界定阈 值，应考虑杂质的界定。界定某杂质的安 全性评价研究应将含有一定代表量新杂质 的新原料药与以前界定过的原料进行比较 。也可考虑用已分离出来的杂质样本进行 安全性研究。




附件1 阈值
最大日剂量 报告阈值 鉴定阈值 界定阈值
2 克 /天 > 2 克 /天
0.05% 0.03%
0.10% 或每天摄入1.0 mg (取阈值低者) 0.05%
0.15%或每天摄入1.0 mg (取阈值低者) 0.05%
应当对较高的报告阈值进行科学论证 如果杂质具有特殊毒性，可以采用较低的阈值
盐酸多奈哌齐（安理申）
Question：10mg 最大日剂量 报告阈值＝0.05% 鉴定阈值＝0.10% 界定阈值＝0.15%
“原始” 结果 （%） 0.017 0.086 0.121 0.198 报告结果 （%） 报告阈值= ？ 未报告 0.09 0.12 0.20 计算的杂质每日 总摄入量（TDI） （mg） （修约至mg) 0.002 0.009 0.012 0.02 反应 鉴定 否 否 是 是 界定 否 否 否 是
1.1适用范围
适用于化学合成的新原料药（未在任何地区或成员 国注册）。
不适用于临床研究期间所用的新原料药。 不涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸。放射性 药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、 植物的粗制品。

对其杂质的含量和界定的申报提供指导。
1.2对新原料药中的杂质从两个方面阐述
化学方面
附件2 申请表中鉴定或界定的报告杂质结果表
例1：0.5g 最大日剂量 报告阈值＝0.05% 鉴定阈值＝0.10% 界定阈值＝0.15%
“原始” 结果 （%） 报告结果 （%） 报告阈值 =0.05% 未报告 0.10 0.12 0.16 计算的杂质每日 总摄入量（TDI） （mg） （修约至mg) 0.2 0.5 0.6 0.8 反应 鉴定 （大于阈值 0.10%%？） 否 否 是 是 界定 （大于阈值 0.15%？） 否 否 否 是
附件3 鉴定和界定判断图（旧）
附 件 三 鉴 定 和 界 定 判 断 图