丹参药理作用的研究进展谷　雨　谷　巍(武警吉林省公安边防总队医院・长春・130051)于淑莲(吉林人参研究院・通化・134001)摘　要:丹参提取的化学成分,有脂溶性的二萜醌类和水溶性酚酸类,脂溶性分有丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮等;水溶性成分有原儿茶醛、丹参素(丹参酸甲)、丹参酸乙、镁-丹参酚性酸B (L SA-R)等。

近来对丹参的作用研究主要集中在改善心、肝、肺、脑等脏器的缺血再灌注损伤;对肝细胞的损伤;肝纤维化、肝硬变、肝癌的作用;调节免疫应答;抗感染和抗肿瘤等方面。

关键词:丹参　药理作用 丹参为唇形科多年生草本植物丹参salvia　miltiorrhiza Bge.的根。

全国大部分地区均有生产。

主产于河北、安徽、江苏、四川等地。

秋季采挖,除去茎叶,洗净泥土,润透后切片,晒干。

生用或酒炒用。

1　天然抗氧化作用丹参酮ⅡA是一种新的有效的细胞内脂质过氧化产物与DNA相互作用的抑制剂。

它对DNA的保护作用很可能是通过消除脂类自由基而阻断脂质过氧化的链式反应,抑制DNA加成物的生成,从而减少了后者的细胞毒性。

丹参酮能消除心肌线粒体膜自质过氧化过程中产生的脂类自由基,使线粒体呼吸功能不受影响。

2　对心血管药理作用211　抗动脉粥样硬化作用采用原位杂交技术探讨了丹参酮ⅡA磺酸钠(简称DS-201)对血管平滑肌细胞增殖相关基因c-myc表达的影响,发现巨噬细胞源性生长因子可明显促进平滑肌细胞c-myc高表达,导致平滑肌细胞增殖,而DS-201能阻止这种作用,使c-myc表达水平下降,抑制平滑肌细胞增殖。

提示DS-201可能通过阻止血管平滑肌细胞增殖而起到抗动脉粥样硬化作用。

2.2　缩小心肌梗死面积利用结扎狗冠状动脉前降支的心肌硬死模型,静注DS-201,结果心肌硬死范围缩小,疗效非常显著,冠状动脉内给药后同样显著缩小狗心肌梗死面积,其疗效与潘生丁相当。

2.3　降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量有利于缺血性冠心病的治疗。

阻断狗冠状动脉血流后,对照组静注生理盐水其左室舒张压上升,而静滴DS-201的试验组则明显降低。

说明DS-201可能通过降低左心室壁张力和心脏体积而降低心肌耗氧量。

2.4　在心肌缺血-再灌注损伤中的作用徐长庆等采用膜片钳全细胞式记录方法,观察了丹参酮ⅡA对豚鼠单个心室肌细胞跨膜电位及L-型钙电流的影响。

结果证明,丹参酮ⅡA具有类异搏停样L-型钙通道阻断剂作用,可用于心肌缺血-再灌注损伤和心律失常的防治。

陶军等利用家兔心肌缺血-再灌注模型,观察了缺血-再灌注后心肌2,4 -亚甲二氧苯丙胺(MDA)生成、超氧化物歧化酶(SOD)活性、血清肌酸激酶(C K)活性变化及DS-201对上述指标的影响。

结果表明,缺血-再灌注心肌MDA含量显著升高,SOD活性明显下降,同时血清C K活性显著升高,缺血和再灌注前给予DS-201 (5mg/kg)能显著降低心肌中MDA的生成和减少心肌C K的释放。

用化学发光法显示DS-201对超氧阴离子、羟基自由基和过氧化氢有消除作用。

由此推测消除氧自由基是丹参酮防治心肌再灌注损伤的机制之一。

买长江用离体大鼠工作心模型,研究了丹参酮对心肌保护效果,并与异搏停对比。

证实丹参酮心肌保护效果优于异搏停,作用机制与减少氧自由基有52人参研究　RENSH EN YANJ IU 2007年第1期关。

2.5　间接心血管作用实验表明,DS-201对小鼠和大鼠体外血栓形成,血小板聚集功能均有抑制作用。

3　免疫调节作用丹参主要是通过它对细胞因子、抗体及免疫复合物、免疫细胞的作用,发挥对免疫应答的内调节作用,且这种作用具有双向性。

3.1　调节细胞因子的分泌丹参对多种细胞因子的分泌具有调节作用,且这种调节作用具有双向性。

促进细胞因子的分泌。

大鼠肺泡巨噬细胞体外培养实验发现,丹参水煎剂醇提取液对肺泡巨噬细胞分泌IL-I、IL-6有明显的激活作用,且与浓度相关,随丹参浓度的增加,肺泡巨噬细胞分泌IL-1亦增加;而对IL-6则相反,随丹参浓度的减少,IL-6明显增加;肿瘤坏死因子-2 (TN F-2)表现为丹参血清浓度为0.5%时刺激作用明显;抑制细胞因子的分泌。

采用大鼠肝巨噬细胞(KC)分离与培养技术,动态观察丹参及其有效成分对内毒素(L PS)刺激下,KC分泌IL-1、IL-6和TN F-2的影响,结果发现,内毒素具有明显的刺激KC活化作用,在一定L PS浓度范围内KC分泌的细胞因子IL-1、IL-6及TN F-2与L PS刺激浓度呈平行关系,丹参和丹参素对L PS刺激下KC分泌多种细胞因子有明显抑制作用,这种抑制作用呈剂量依赖性。

用丹参酮ⅡA(25～200μmol/L)与人脐静脉内皮细胞(HUV EC)共孵育,则丹参酮ⅡA剂量依赖性地抑制TN F的作用。

除了以上离体实验,丹参抑制细胞因子的分泌在在体动物实验中也得到了证实。

在对严重钝性心脏损伤的兔模型研究中,发现丹参治疗组的血清IL-8含量明显低于实验组。

给大鼠注射硫代乙酰胺作成急性肝损伤模型,丹参水煎剂醇提取液皮下注射治疗组血浆TN F-2下降,AL T及肝损伤面积减少,故认为丹参防治肝损伤的机制之一可能是,通过减少TN F-2的合成而发挥作用的。

3.2　对抗体和免疫复合物的调节作用用人血清白蛋白(HAS)制备大鼠肝纤维化模型。

发现丹参注射液治疗组死亡率、血清免疫复合物(IC)阳性率及γ球蛋白含量明显低于肝纤维化对照组和秋水仙碱对照组,提示丹参注射液通过减少动物体内IC和抗体数量,减轻免疫损伤,防治免疫性肝纤维化。

3.3　对免疫细胞的调节作用体外实验证实,丹参酮ⅡA对人白细胞的游走趋化有明显的抑制作用,其抑制作用呈明显的剂量依赖性,并且有很好的直线相关性。

4　抗感染作用丹参有确切的抗感染作用,其抗菌成分主要在二萜醌这个组分,包括隐丹参酮、丹参酮ⅡA、ⅡB等。

其抗感染作用机制在于:a.体外抑菌实验表明,丹参对金黄色葡萄球菌及其耐药菌株、人型结核杆菌等有抑制作用。

b.对外周血中性粒细胞和单核细胞的调整作用　丹参注射液能明显增加两种细胞的超氧化物的产生,对其化学趋化有明显抑制作用。

目前认为,中性粒细胞被激活后所产生的超氧化物,是该细胞杀伤病原微生物的重要活性物质之一。

丹参通过增强中性粒细胞产生超氧化物来促进该细胞杀菌能力,另一方面丹参抑制中性粒细胞化学趋化作用,说明其抗炎症的作用力。

c.抗内毒素作用:静脉注射大肠杆菌制成感染性休克犬模型,发现丹参注射液治疗组休克犬存活时间延长,生存率高,认为丹参具有抗犬感染性休克的作用。

在临床上对感染性休克患者应用丹参,可望提高生存率。

其抗感染性休克的作用机制在进一步的研究中。

在对兔内毒素休克的研究中,发现TN F-2、自由基均参与了内毒素休克的病理过程,复方丹参注射液能明显降低TN F-2的增加幅度,减轻自由基造成的脂质过氧化作用,并能对抗内毒素休克时SOD 活性降低现象。

5　抗肿瘤作用丹参可以通过对各种肿瘤细胞的杀伤、诱导分化和诱导凋亡等机制而发挥抗肿瘤的作用。

5.1　对肿瘤细胞的杀伤作用研究证实,丹参酮是丹参中的主要抗肿瘤活性成分。

早已报道,丹参可以延长Ehrich腹水癌小鼠的存活时间,对喜树碱、环磷酰胺的抗肿瘤活性有增效作用。

后又报道对小鼠Ehrich腹水癌亦有杀伤作用。

用125-IUdR掺入法证明,丹参可以抑制肉瘤细胞DNA合成。

等对丹参的15种成分的抗癌活性62谷　雨等:丹参药理作用的研究进展进行了研究,他们采用M T T 法测定药物对癌细胞杀伤作用,比较了丹参酮类对人鼻咽癌细胞株(K B )、人宫颈癌细胞株(HeLa )、人结肠癌细胞株(Colo -205)和人喉癌细胞株(Hep -2)的细胞毒,发现丹参酮中的某些成分(如丹参酮Ⅲ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅨ及Ⅵ等)在1μg/ml 浓度下对癌细胞均有不同程度的杀伤作用。

丹参酮类有着广泛的菲醌结构是细胞毒作用的基础,其中菲环结构与DNA 分子相结合,而呋喃环、醌类结构可产生自由基引起DNA 损伤,抑制肿瘤细胞DNA 合成。

5.2　对肿瘤细胞的诱导分化作用诱导分化治疗恶性肿瘤是癌肿治疗研究的新途径。

它与传统化疗的根本区别在于它不杀伤肿瘤细胞,而是诱导肿瘤细胞分化成为正常细胞;对正常细胞无杀伤作用;且少有骨髓抑制等副作用。

故与其它抗癌药物相比有较大优越性,因此而引起学术界广泛注意。

体内、外研究表明,丹参酮ⅡA 具有抗癌与诱导肿瘤细胞分化的作用。

其作用机制可能是通过抑制ras 癌基因和PCNA 表达,影响DNA 多聚酶δ活性,抑制DNA 合成,从而抑制细胞增殖,诱导细胞分化。

5.3　诱导肿瘤细胞凋亡凋亡是在基因调控下的“主动自杀”,又称程序化细胞死亡。

正常细胞的增殖、分化和凋亡存在一种平衡,而肿瘤细胞则无限增殖,分化受阻,凋亡被抑制。

目前研究发现,许多抗癌药是通过抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞分化和(或)凋亡发挥抗癌效应。

黄韧敏研究发现,无毒剂量的丹参酮ⅡA (0.5μg/ml )作用于HL -6细胞,能诱导肿瘤细胞分化成熟,并伴有细胞凋亡发生。

流式细胞术分析发现,S 期细胞明显减少,细胞被阻止于G 0/G 1期。

细胞增殖指数降低,部分细胞发生凋亡,出现亚二倍体凋亡峰,细胞癌基因表达c -fos 增高,c -myc 及bc1-2降低。

因此,丹参酮抗肿瘤作用可能是诱导肿瘤细胞分化,同时诱导凋亡或诱导肿瘤细胞分化成熟,最终走向凋亡。

6　改善缺血再灌注损伤丹参对心、肝、肺、脑等多种组织器官的缺血再灌注损伤具有明显作用,主要通过以下途径;清除氧自由基;保护线粒体,改善能量代谢;减轻钙超负荷,调节钙稳定;调整TXA2/P GI2平衡;内皮素(ET )、一氧化氮(NO )的影响。

综上所述,丹参中的水溶性和脂溶性成分含有多种药理活性成分,临床观察和动物实验都证明它具有广泛而复杂的药理作用,丹参具有改善缺血再灌注损伤、抗肝细胞损伤、免疫调节、抗感染和明显的抗肿瘤等作用。

其作用机制及相互关系仍需进一步研究,这充分说明丹参具有非常广阔的临床应用前景。

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