EBV相关噬血细胞性淋巴组织 细胞增生症（HLH）
北京儿童医院血液肿瘤中心：张 蕊
201 发热30天，发现肝脾肿大15天，皮疹2天 • 弛张高热，不伴关节痛，无寒战、咳喘、
吐泻及盗汗等 • 抗感染治疗无效：拉氧头孢、头孢哌酮
舒巴坦、厄他培南、万古霉素、更昔洛 韦、阿糖腺甘、利巴韦林 • 既往史家族史无特殊，否认结核接触史
诊断标准
– 持续发热: IL-1，IL-6和TNF-α – 血细胞减少: TNF-α，INF-γ，IL-1β，巨噬细胞吞噬 – 高甘油三酯血症: TNF-α抑制脂蛋白脂肪酶活性 – 低纤维蛋白原血症: 活化的巨噬细胞促进纤溶酶原激活
物的表达 – 铁蛋白升高: 由活化的巨噬细胞分泌 – sCD25升高: 由激活的淋巴细胞产生 – 脾肿大、肝功异常和神经系统异常: 淋巴细胞和组织细
EBV感染
• 隐性感染（95％） • 上呼吸道感染 • 传染性单核细胞增多症 • 爆发性传单（XLP） • 慢性活动性EBV感染 • 噬血细胞综合征 • 淋巴增殖性疾病 • 淋巴瘤
3
EBV和HLH
• 病毒因素 • 宿主因素
– 原发免疫缺陷 – 继发免疫缺陷
2014/10/15
治疗
• 治疗原则
– 抑制过度的炎症反应 – 杀灭被病原感染细胞 – 恢复脏器功能 – 治疗原发病
NO. pts 24 33 16 13 49 37
Survival 71% 70% 50% 54% 71% 54%
2014/10/15
BCH治疗HLH结果
• 140 例（男90 例, 64.3%） • 中位年龄: 2.25 岁（0.1～14.2 岁） • 77.1% 继发HLH
– 病毒感染（60.7%）（其中92％EBV） – 风湿性疾病（6.4%） – 恶性肿瘤（7.1%）
治疗成败的关键
• 早：快速诊断和及时治疗 • 密观病情变化
– 相对平稳：治疗原发病，加或不加激素 – 病情危重或进行性加重：尽快开始化疗
• 治疗中面临的问题
– 粒细胞缺乏 – 感染 – 脏器功能损害
治疗方案
• 1991：组织细胞协会（Histiocyte Society） 第一个HLH诊疗指南
• 1994：第一个前瞻性国际HLH治疗方案 (HLH-94)
病历分析—入院查体
• 神清，精神反应弱 • 面色苍黄，全身皮肤可见密集粟粒样充血
性丘疹 •双颈部及颌下淋巴结轻度肿大，约
1.5×1.5cm， • 咽充血，双扁桃体II度肿大 • 腹膨隆，肝肋下8cm，脾肋下9cm • 余查体（－）
病例分析—辅助检查
• 血常规
时间 d3 d5~28
WBC(×10 L％ 9)
• 2004：HLH-2004 方案
HLH－2004
HLH的二线治疗
• 抗胸腺球蛋白(ATG) • 抗-CD25单克隆抗体daclizumab • 抗-CD52单克隆抗体alemtuzumab • TNF-α拮抗剂 • IFN-γ抗体 • 造血干细胞移植
4
预后
Publication Janka Arico HLH-94 HLH-94 (FHL)
• 凝血：FIB 1.42~0.89g/L, PT, APTT延长 • 骨髓：胸骨和髂后均可见到噬血现象 • 血培养: 细菌、真菌3次均（－） • 寄生虫：杜氏利什曼原虫、疟原虫（－）
病例分析—其它辅助检查
• EBV：CAIgM (＋)，DNA 3.04×104 • sCD25：19315pg/ml • NK活性：13.38％ • SF：577.9～31060ng/ml • 细胞因子 (pg/ml)：IL-4 18.25, IL-10
胞对脏器的浸润，高水平细胞因子的直接损害 (IFN-γ， IL-6)
HLH的早期诊断
• 发热>5天 • 血细胞减低（WBC，PLT） • 肝酶升高
鉴别诊断
• 家族性HLH（FHL） • 恶性肿瘤性疾病相关 HLH
– T/NK • 巨噬细胞活化综合征（MAS）
– JRA – SLE • 感染相关HLH – 病毒: EBV，CMV，腺病毒，风疹病毒，流感病毒 – 支原体 – 细菌: 结核，败血症 – 真菌: 组织胞浆菌，曲霉菌，念珠菌 – 寄生虫: 利什曼原虫，疟原虫
Year 1983 1996 2002 2002
NO. pts 121 122 113 25
Survival 5% (1-yr) 22% (5-yr) 55% (5-yr) 51% (5-yr)
SCT (1995-2000) MRD MUD Family Haplo mis-MUD Non-active Active
FHL-1 FHL-2 FHL-3
Genes
9q21–22 PRF1 UNC13D
FHL-4 FHL-5
STX11 STXBP2
Griscelli (GS2) Chediak-Higashi(CHS) Hermansky-Pudlak(HPS II)
XLP1 XLP2 ITK缺陷 CD27缺陷 MAGT1缺陷
2009 2012 2014
HLH的诊断指标（2004）:
A: 分子生物学诊断: PRF1, UNC13D, Munc18-2, STX11, RAB27a, SH2D1A, BIRC4 B: 符合以下8条中的至少5条:
1. 发热>38.5℃ 2. 脾脏肿大 3. 血细胞减少 (至少两系以上)
Hb <9g/dl (新生儿<10g/dl)，血小板 <100×109/L , 中性粒细胞 <1×109/L 4. 高甘油三酯血症 (>3mmol/L) 和/或 低纤维蛋白原血症 (<1.5g/L) 5. 骨髓、淋巴结或肝脏组织中可见噬血现象 6. NK细胞活性降低 7. 铁蛋白>500ng/ml 8. sCD25 (sIL-2R)升高
• FHL: 7.9% • 17.1%经济原因放弃治疗
BCH治疗HLH结果
• 82.9％的病人接受了进一步治疗
– 56.9％ VP16、地塞米松和环孢素A – 10.3％ 糖皮质激素 – 11.2％ 治疗原发病
• 中位随诊时间29个月，预计3年总生存 率为57.8％
• 5例病人接受了异基因造血干细胞移植 后无病生存
RAB27A LYST AP3B1
SH2D1A BIRC4 ITK CD27 MAGT1
Proteins
PRF1 Munc 13-4
Syntaxin 11 Munc18-2
Rab27a LYST AP3B1 SAP XIAP ITK CD27 MAGT1
years
1999 1999 2003 2005 2009
BCH治疗HLH结果
• 死亡病人
– 89.8％于确诊后3个月内死亡 – 51％在化疗开始前死于HLH的并发症 – 42.9％死于严重感染
• 预后因素
– 治疗8周仍有病情活动 – 诊断时年龄小于2岁 – 诊断后未能及时化疗大于7天
谢 谢！
5
23.36, TNF-a 49.21 • 腹B超：肝肋下6cm，脾肋下10cm，双肾
肿大，多发腹部淋巴结肿大 • 胸CT：双肺背侧可见条絮状高密度灶
1
BM噬血现象
2014/10/15
诊断
• 噬血细胞综合征
– EBV相关 – 家族性？
HLH－定义
• 发病机制
– 是一种免疫调节缺陷性疾病 – NK/T细胞功能异常 – 穿孔素依赖的细胞毒功能异常
16
68
5.43~16.02 54~71
d30
13.28
70.9
d32
2.69
76.2
d37
1.01
92
N％
异淋％
Hb(g/L) PLT(×109)
17
15
18.9~31.8 2~13
123 85~100
280 108~128
18.9
3
16.3
8
85
121
69
82
111
63
病例分析—其它辅助检查
• 生 化 ： ALT 88 ～ 291U/L, AST 62~572U/L, GGT 63~121U/L, LDH 439~3690U/L, ALB 19~27g/L, TG 2.91~5.84mmol/L
• 病理生理
– T细胞过度活化，分泌过量细胞因子 – 巨噬细胞和其它免疫细胞激活 – 脏器损害
原发HLH发生机制
HLH－定义
• 临床
– 严重的致死性的全身炎症反应 – 多脏器损害
• 发病原因
– 原发：伴有遗传学异常 – 继发：感染、结缔组织病、肿瘤等
原发HLH发生机制
2
2014/10/15
Diseases