近年来，使用单克隆抗体(eg, HercepTest) ，阳性率集 中在10-40%，平均近20%。
2
1
4
A = HER2 DNA B = HER2 信使RNA C = HER2 受体蛋白
胃癌中HER2的表达与预后

大部分研究认为：胃癌中HER2过表达可提示差的预后。

Yonemura Y, et al. Cancer Res 1991; 51: 1034–1038:
260例胃癌中研究发现，HER2表达与肿瘤大小96 – –
IHC 2+
212 – –
IHC 3+
354 19 25
无IHC结果
10 – –
• ToGA 3667例 HER2检测成功的病例中， 810 例 HER2阳性 (22%) • 610 例 HER2 蛋白高表达 (16%)
• 594 例符合ToGA入选标准，随即分组入ToGA
11.8
0 2 4 6 8
16.0
20 22 24 26 28 30 32 34 36
10 12 14 16 18
月
高危病人
228 218 218 198 196 170 170 141 142 122 112 96 100 75 84 53 65 39 51 28 39 20 28 13 20 11 12 4 11 3 5 3 4 0 1 0 0 0
Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.
不同国家的HER2 阳性率
胃食管结合部的HER2阳性率更高
肠型的HER2阳性率更高
手术标本和胃镜标本HER2阳性率相当
赫赛汀可延长生存 -----主要研究终点: OS（总生存）
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 2 4 6 事件 FC + T FC 167 182 中位 OS 13.8 11.1 HR 95% CI p值 0.0046
p=0.0599
5.4% 2.4%
CR
PR
ORR
总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)
ToGA 研究
赫赛汀是第一个使病人生存获益的生物靶向制剂
赫赛汀联合化疗治疗 HER2阳性进展性胃癌/胃食管交界癌
HER2状态有必要整合到胃癌患者诊断和治疗 中去
胃癌HER2检测方法推荐
胃癌中HER2表达的检测方法：
德国研究
---139例R0根治的患者HER2表达与OS(总生存率)的关系
0,1,2,3:IHC检测
Heike Allgayer, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 18, No 11 (June), 2000: pp 2201-2209
胃癌中HER2的表达
胃癌的HER2检测
胃癌的HER2检测

胃癌和HER2 胃癌中的HER2表达 ToGA 研究 胃癌HER2检测方法推荐
胃癌和HER2
HER2阳性的细胞存在于身体各处
正常
细胞质
过度表达/扩增
3
C
B A
细胞膜 1 = -基因拷贝数 2 = -mRNA 转录 3 = -细胞表面受体蛋白表达 4 = -细胞外受体功能域释放 细胞核
Tanner, et al. Annals of Oncology 16: 273–278, 2005
德国研究
---全部189例患者HER2表达与DFS(无病生存率)的关系
0,1,2,3:IHC检测
Heike Allgayer, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 18, No 11 (June), 2000: pp 2201-2209
2519 例IHC 0/1+ 病例中: 7.5% FISH+ 761例IHC 2+/3+ 病例中: 74.4% FISH+
Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.
HER2阳性的病例 (n=810)
IHC 0
FISH+ FISH– 无FISH结 果 94 – –
—IHC

始于1986年：

Sakai K, et al. J Natl Cancer Inst 1986; 77: 1047–52.

90年代，使用多克隆抗体，阳性率为9-38%：


Yonemura Y, et al. Cancer Res 1991; 51: 1034–1038. Ishida T, et al. Scand J Immunol 1994; 39: 459–466. Tokunaga A, et al. Cancer 1995;75: 1418–1425.
事件
0.74 0.60, 0.91
第一个生存超过12个 月的研究
11.1
13.8
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 时间 (月)
处于风险 的患者数 T, 赫赛汀
294 277 246 209 173 147 113 90 290 266 223 185 143 117 90 64
根据 HER2状态决定治疗的效果评价, p=0.0368
IHC 2+/FISH+ 或IHC 3+ 病人获益更 多 生存率
1.0 Events FC + T FC 120 136 中位 OS 16.0 11.8 4.2 HR 0.65 95% CI 0.51, 0.83
0.9
0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
71 47
56 32
43 24
30 16
21 14
13 7
12 6
6 5
4 0
1 0
0 0
HER2 状态对OS的影响
亚组
全部 初步分析
IHC 0 / FISH+
IHC 1+ / FISH+ IHC 2+ / FISH+ IHC 3+ / FISH+ IHC 3+ / FISH–
N
584
中位 OS (月)
探索性分析
IHC 0 or 1+ / FISH+ 131 8.7 vs 10.0 1.07 0.70, 1.62
IHC 2+ / FISH+ or IHC 3+
446
11.8 vs 16.0
0.65 0.51, 0.83
0.2
0.4
0.6
1
2
3
4 5
倾向赫赛汀
相对危险度
倾向无赫赛汀 van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
胃癌中HER2的表达

胃癌中HER2表达的阳性率：

IHC：阳性率报道集中在10-40%，平均近20% FISH/CISH：阳性率道集中在10-40%，平均近 20% ToGA研究中的阳性率 22.1%

ToGA 研究
ToGA 研究



全球例数最多的HER2检测研究 3807例 覆盖24个国家 赫赛汀三期临床研究 第一个大型的生物靶向药物胃癌研究 中国筛选病人614例，15家医院
5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 (n=290) R 5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 + 赫赛汀 (n=294)
3807 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性 (22.1%)
HER2-阳性 晚期胃癌患者 (n=584)
HER2检测：进行IHC 和 FISH
1Bang
et al; Abstract 4556, ASCO 2009
胃癌中HER2的表达：IHC
Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al. Histopathology. 2008 Jun;52(7):797-805.
胃癌中HER2的表达：FISH/CISH
Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al. Histopathology. 2008 Jun;52(7):797-805.
ToGA中HER2 阳性的定义

ToGA研究同时用IHC和FISH对入组病人进行筛选， 有一项阳性即可入组。

IHC检测--3+表示阳性; FISH检测--HER2:CEP17扩增 2表示阳性。

研究中3667例病人成功进行了IHC和FISH检测，并根 据以上标准分为以下五个亚组：

ToGA中HER2检测方法

由于胃癌和乳腺癌病理组织染色方面的区别 (如肿瘤异
质性高, 因蛋白水解活性增加导致蛋白降解增加，及 HER2受体对IHC亲和性较差等)，

在ToGA研究中同时使用IHC和FISH检测，这也使研
究者获得了关于蛋白过表达和基因扩增的完整的信息。
ToGA 研究的设计
全球、多中心、随机、开放III期临床研究
探索性分析
van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.
赫赛汀增强了肿瘤对药物的敏感性 ------- 肿瘤缓解率
意向治疗人群（ITT）
患者数 (%)
p=0.0145 p=0.0017
F+C + 赫赛汀 F+C
47.3%