癫痫猝死的诊断标准、危险因素及其预防
田小娟张月华
来源：中华儿科杂志2014年11月第52卷第11期癫痫猝死(sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP) 即癫痫患者发生突然的、缺乏合理的解剖学及毒理学证据的死亡，有关其发生的机制尚不明确，近年来有关癫痫猝死的研究已引起越来越多的关注。
现就癫痫猝死的定义、诊断标准、发病机制、危险因素以及儿童癫痫猝死的特点进行总结，并结合文献提出预防癫痫猝死发生的建议，希望能最大限度降低癫痫猝死的发生风险。
一、癫痫猝死的定义、诊断标准及分类
定义及诊断标准：
Nashef 最早于1997 年指出，癫痫猝死是癫痫患者在有或无目击者情况下发生的、非外伤或溺水等引起的、突然的无法解释的死亡，可有或无癫痫发作的证据，并且需除外癫痫持续状态，尸检无可致死的毒理学及解剖学原因。
同期Annegers 制定了癫痫猝死的诊断标准：(1) 癫痫诊断明确；(2) 猝死前身体状况良好；(3)死亡在数分钟内发生；(4) 猝死发生在正常活动和良好的环境中，除外因溺水、车祸及外伤等所致的意外死亡；(5) 无明确的死亡原因；
(6) 除外癫痫持续状态或发作时外伤导致的死亡。
二者在癫痫猝死定义及诊断标准上大同小异，后者突出强调2 个方面：(1) 除外癫痫相关的死亡。
(2) 限定死亡发生时间。
此后有关癫痫猝死的研究多参照此两条诊断标准。
为了统一诊断标准，Nashef 等在2012 年对癫痫猝死的定义及诊断标准进行了修改，提出以
下建议：(1)癫痫猝死全称中用“无法预料的死亡(unexpected)”一词代替“不能解释的死亡(unexlained)”；(2) 死亡前有或无癫痫发作不作为癫痫猝死排除条件；(3)死亡在1 h 内发生；(4)除外癫痫持续状态所致死亡，癫痫持续状态要求统一发作时间≥30 min；(5)尸检应制定统一检查标准并及时更新（如补充完善基因检查等）。
分类：
Annegers 在1997 年对癫痫猝死进行了分类，分为：(1) 肯定的癫痫猝死（必须做尸解）；(2) 很可能的癫痫猝死（没有尸解，也没有明确死因）；(3) 可能的癫痫猝死（不能除外，但缺乏足够证据说明是癫痫猝死）；(4) 非癫痫猝死（有明确死因）。
2012 年Nashef 等对分类进行了补充及修正即为肯定的癫痫猝死和（或）肯定的癫痫猝死+；很可能的癫痫猝死和（或）很可能的癫痫猝死+；可能的癫痫猝死；接近的癫痫猝死和（或）接近的癫痫猝死+；非癫痫猝死；未分类。
在癫痫猝死最新分类中强调3 点：(1) 对患有其他基础疾病的癫痫患者发生癫痫猝死病例进行独立分类，分别为肯定的癫痫猝死+，很可能的癫痫猝死+，接近的癫痫猝死+；(2) 对发生心跳呼吸骤停但经过心肺复苏存活时间>1 h 的病例进行补充分类即接近的癫痫猝死和（或）接近的癫痫猝死+；(3) 不再将死因具有争议和患者信息不足的癫痫猝死划归一类，而是分别列为“可能的癫痫猝死（符合诊断条件，死因存在争议者）”和“未分类的癫痫猝死（缺乏足够证据或无法进行分类者）”。
二、癫痫猝死的流行病学研究
癫痫猝死发生率受诊断标准、研究方法、研究群体以及是否设立对照等因素的影响。
基于癫痫人群的研究显示其年发生率在0.009%-0.23%，慢性难治性癫痫患者癫痫猝死发生率在0.11%-0.59%。
有关儿童癫痫猝死研究较少，这与儿童癫痫猝死发生率低及尸检率低有关。
儿童癫痫猝死发生率为
0.011%-0.043%，低于成年癫痫患者，但是为非癫痫儿童的10 倍。
Dravet 综合征（既往又称婴儿严重肌阵挛癫痫）患儿除外，其癫痫猝死发生率高达4.9%，明显高于一般癫痫患儿的癫痫猝死发生率。
三、发生癫痫猝死的危险因素
国际抗癫痫联盟(Intemational League Against Epilepsy,ILAE) 对有关癫痫猝死的4 个相同设计的国际大样本研究进行联合分析（包括289 例癫痫猝死病例以及958 例癫痫对照患者），结果发现：男性癫痫猝死发生率是女性的1.4 倍；16 岁前起病患者是16- 60 岁间起病癫痫患者的1. 72 倍；病程超过15 年的患者癫痫猝死发生风险提高1.95 倍；与无强直阵挛发作的患者相比，强直阵挛发作每年1-2 次其风险提高2. 94 倍，每年3-50 次发作风险将提高9.06 倍，而每年>50 次其风险将提高14.51 倍；无药物治疗患者其风险会提高，而抗癫痫药物多药联合应用亦增加癫痫猝死风险。
癫痫发作：研究表明癫痫发作类型及频率与癫痫猝死关系密切，几乎所有癫痫猝死的相关研究都认为频繁强直阵挛发作会导致癫痫猝死。
另有研究认为颞叶癫痫或起源于颞叶附近异常放电的癫痫发作其发生癫痫猝死的可能性大，因为这些区域是心血管功能的调节中枢，发作时会影响循环呼吸功能。
儿童期早期起病（≤16 岁）的癫痫患者其癫痫猝死发生率是晚发者（> 16 岁）的1.72 倍。
Sillanpaa 和Shinnar 对儿童早期发病癫痫死亡状况进行了一项前瞻性研究，此研究对245 例16 岁前起病的癫痫患者随访近40 年，共有60 例患者死亡，其中癫痫猝死23 例(38%)，癫痫持续状态4 例(7%)，癫痫发作意外溺水6 例(10%)，余27 例为非癫痫相关死亡。
同时该研究显示，儿童早期发病癫痫患者在儿童时期癫痫猝死发生率低，到青春期后发生率急剧升高，发生高峰年龄为20-40 岁。
另外，症状性癫痫患儿更容易发生癫痫猝死。
因此儿童期早期起病癫痫患者，尤其是早期合并神经系统损伤、癫痫难以控制、存在发育落后的患儿更应引起重视。
抗癫痫药物：早期研究报道多种抗癫痫药物联合应用是癫痫猝死发生的危险因素，拉莫三嗪及卡马西平可增加癫痫猝死风险。
而Hesdorffer 等的研究显示，在原始分析中，多种抗癫痫药物联合应用增加癫痫猝死发生风险，但如果除外全面性强直阵挛发作频率等多种混杂因素的影响，单独分析抗癫痫药物应用时，发现联合用药并没有明显增加癫痫猝死风险。
而全面强直阵挛发作频率在原始分析及校正后分析中均是癫痫猝死的高危因素；另外该研究显示拉莫三嗪和卡马西平应用与癫痫猝死发生差异无统计学意义，即二者不增加癫痫猝死发生风险。
Ryvlin 等在难治性癫痫患者多药联合及安慰剂对照的随机试验中发现，添加有效抗癫痫药物组癫痫猝死发生风险(0.09%) 要比添加安慰剂组风险(0.69%) 低，说明有效抗癫痫药物可减少发作频率，降低癫痫猝死发生风险。
这些研究表明，抗癫痫药物种类及数量与癫痫猝死发生没有直接关联，只能说明癫痫控制程度，而频繁强直阵挛发作才是癫痫猝死最重要的危险因素，对于难治性癫痫患者，应积极联合用药控制其发作，避免癫痫猝死发生。