注射剂类药品安全生产质量技术指导原则
为提高注射剂类药品生产企业安全风险排查的有效性和针对性,在严格执行GMP的基础上,指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究,建立完善企业内部质量管理制度,特制定本指导原则。
1.人员管理
1.1主管生产、质量的企业和部门负责人应具备药学及相关专业大专以上学历,并具有药品生产和质量管理经验,有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。
1.2配制、灌封、灯检、无菌检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训,并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。
1.3企业应定期对上述关键岗位操作人员,组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、考核。
2.设备管理
2.1洁净空调系统
2.1.1生产厂房应符合设计要求,每年至少进行一次系统性维护、检测。
灭菌F0值< 8产品的百级生产区域,高效过滤器的检漏每半年至少一次。
正式生产时,应定期对沉降菌、尘埃粒子进行监控。
对压差有要求的关键生产区域,应每班监测。
2.1.2车间连续生产时,灌封等关键生产区域的空调系统停用时应启动值班机组保持正压。
如停用时未启动值班机组,应进行相关验证,并应尽量模拟恶劣环境条件进行,确保空调系统重启后的消毒、运行,能符合设计要求。
2.1.3应定期对高效过滤器维护保养,特别是高湿区域、百级区域的高效过滤器。
新安装或更换高效过滤器,应对生产区域洁净度重新检测,合格后才能投入使用。
更换百级高效过滤器还应进行检漏测试。
2.2注射用水系统
2.2.1应模拟实际生产时的运行状态,开展注射用水系统验证,确定运行、监控等管理制度。
2.2.2车间连续生产时,注射用水系统按规定保温循环使用,循环水泵不得停止工作。
注射用水系统日常运行使用时,应在线监控回水总管及储罐等温度,并定期监测总有机碳等指标。
2.2.3注射用水系统停用(循环水泵停止工作或并联管路单路关闭,恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒,并监控检测一定周期,符合要求后才投入使用。
使用纯蒸气消毒的,应明确压力、温度、时间等,消毒前应对管路排空情况进行确认。
2.2.4注射用水系统应定期维护、保养及处理,定期对呼吸器进行完整性检查。
2.2.5 注射用水储罐和输送管道不得有死角、盲管。
2.2.6 运行三年以上的管路及系统,应定期采取氯水冲洗等方法,判别是否形成生物膜。
如形成,应采用有效方法进行处理。
2.3过滤系统
2.3.1应明确使用的过滤系统材质、孔径、耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等,明确安装、灭菌(温度、压力、时间、清洁、储存等方法和使用周期管理规定。
2.3.2治疗性注射剂,应按要求开展药品和过滤系统的相容性实验。
2.3.3生产灭菌F0值< 8的产品,过滤系统必须进行除菌性能试验,每批药品生产使用前、使用后应进行完整性试验。
2.4灭菌系统
2.4.1不同包装方式、不同灭菌条件、不同规格(可选最大、最小规格的产品,应分别开展灭菌验证,严格按批准的灭菌温度、压力、时间开展验证。
委托第三方进行验证的,企业质量管理部门必须参与全过程,并对验证方法及数据进行确认。
2.4.2实际生产时,应严格按验证时的灭菌温度、压力、时间、装载量及装载分布进行灭菌。
2.4.3灭菌设备应定期维护、保养及验证。
温度探头应至少每年校验一次;最冷点优先选择与标准温度负偏差的探头,并提高校验频率。
2.4.4 灭菌设备应有灭菌温度、时间的自动监控装置。
3.物料管理
3.1原辅料
3.1.1外购原辅物料药应严格进行供应商审计,其生产条件应符合GMP要求,并提供生产企业资质证明文件、执行标准、批准生产证明性文件、检验报告等。
3.1.2灭菌F0值< 8的产品,原辅料内控质量标准应包括微生物限度、细菌内毒素(或热原等指标。
灭菌F0值在 8至12之间的产品,原辅料内控质量标准建议增加细菌内毒素(或热原指标。
3.1.3应对原辅料质量进行质量回顾分析,以评估其质量稳定性、可控性,制订合理的内控质量标准。
稳定性差的产品,内控质量标准的相关项目应高于国家标准,并设定相应的警戒值。
3.1.4辅料必要时应进行精制(精制工艺应经验证,并制订相应精制方法、内控质量标准。
如生产替硝唑类产品使用的活性碳,进行精制处理。
3.2直接接触药品的包装材料(简称“内包材”
3.2.1内包材应与批准的一致。
内包材应严格进行供应商审计,固定生产企业,并提供其资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等;进口内包材还应提供进口注册证。
3.2.2对开封后、上批次生产剩余的内包材,应明确储存方法(封存方法、储存地点、时间。
对上批次生产已处理的剩余内包材,应制定相应管理制度,避免多批次重复处理。
3.2.3生产时不经处理直接使用的内包材(包括内膜、胶塞、管口等,应对内包材生产企业生产管理、生产环境每年至少考核一次。
其内控质量标准中应提高微生物限度、细菌内毒素(或热原、不溶性微粒等项目的指标。
如涉及灭菌F0值< 8的产品,其内控质量标准还应检测无菌项目(替代微生物限度。
3.2.4变更内包材供应商,应按要求开展相容性试验。
4.生产管理
4.1注射剂类药品生产应严格按工艺规程及质量控制要求组织生产,生产工艺验证应模拟实际生产的条件进行,如洗瓶速度与烘干能力匹配、生产批量与配制罐能力匹配、灌装到灭菌的时限和灭菌柜能力匹配等方面。
生产工艺验证时,应重点关注生产过程中的中间体微生物、细菌内毒素(或热原污染情况,证明对生产污染的可控性。
通过验证,明确灌装到灭菌的时限,并规定超过时限的产品处理方法。
4.2生产工艺验证应结合产品特点有针对性地开展,如避光产品生产环境的控制,喹诺酮
类药品与玻璃瓶的金属粒子等方面。
4.3关键设备变更,应重新开展设备验证。
关键设备未发生变更的,应定期开展回顾性验证或再验证。
4.4关键生产设备应定期维护、保养,防止设备生锈和漏液等现象。
4.5生产灭菌F0值< 8的产品,应开展无菌保障方面验证。
通过验证,明确规定过滤前药液的微生物限度,并对每班生产的灌装环境进行监测。
4.6应明确规定除细菌内毒素 (或热原的方法及条件,如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等,并考察除热原效果及对药物成分的影响。
4.7上批生产的尾料,应明确其储存条件(温度、期限、包装方法等。
使用前应进行检验,检验标准至少应包括微生物限度、细菌内毒素(或热原等指标。
经灭菌的不合格品,不得返回配制工序进行重新配制生产。
如确需返工,应按注册管理办法及指导意见,对产品稳定性、有关物质等开展研究验证,证实不影响产品质量。
4.8应对不合格产品开展研究、分析原因,制定有效管理制度。
如软袋或塑瓶包装的产品,进行连续 3批或3批以上检漏验证,从剔出的不合格品分析,找出易漏、易破点,研究解决方法,或日常检漏中加大易漏、易破点检查力度。
5.质量管理
5.1细菌内毒素(或热原、无菌等安全性项目,经方法验证后,应制定严格的内控质量标准和取样方法,可采取加大检验取样量或提高检测浓度等方法,并应提高取样针对性(如最冷点的样品无菌检测、最热点的样品有关物质检测。
细菌内毒素(或热原等关键项目应设定警戒值。
对超过警戒值的合格产品,质量管理部门应严格审核生产和检验全过程及记录,确实符合要求才能放行。
5.2生产中异常情况(包括不合格、超警戒值,质量管理部门应组织生产和质量管理部门进行调查、研究分析原因、决定处理办法。
6.产品年度质量报告
6.1从生产量最大和最少的产品选择二个品种(注:应结合企业实际,优先选择治疗性品种,以品种为单位,结合年度(产量最少的可选多年生产批次、批量情况,对注射用水、洁净空调系统监测数据,物料、中间体、成品检验数据进行回顾、趋势分析,对设备变更情况、偏差调查处理、中间体或成品不合格处理等回顾、评估,对稳定性考察、不良反应监测等其他情况进行总结,形成产品评估建议及质量研究下一步计划,并完成产品年度质量报告。
7.其他
7.1注射剂类生产企业应在GMP基础上,对照本指导意见开展研究、验证。
7.2参照本指导意见开展上述研究或验证后,应建立相应管理制度或内控质量标准。