4个月 6个月
Randomization: >6 mo
t=0
3 个月
Duration of follow-up: 15.0 years; 26.1 years; 35.4 years; 4 XXyears.
HPS研究结果
Vascular event*
Major coronary event Nonfatal MI Coronary death
“脂质浸润”学说
动脉粥样硬化的脂质浸润学说 （Lipid Infiltration Theory） 是由德国病理学家Virchow于 1863年所提出，认为动脉粥样 硬化病变主要是因血浆脂质水 平增高所引起。
19世纪，Nicolai Anitschkow对动脉粥 样硬化进行了深入探索
胆固醇喂养124天
他汀类药物在心力衰竭中的应用

充血性心力衰竭 ( CHF)治疗的基石是阻断 神经内分泌失调 ，而他汀类药物通过抗炎、 改善内皮功能、减轻氧化应激与调节神经 体液因素等对心力衰竭产生作用 。一系列 的研究发现，他汀类药物能够降低 CHF的 死亡风险 ， 增加生存率。

n Va l-HeFT研究的 5010例心力衰竭病人中，1 6 0 2例使用他汀类药物 ，其中18为非缺血性心力衰 竭。随访第2年时，与未使用者相比，他汀类药物 明显降低了病人的死亡率 (17.9% VS 20 .3%， P=0.029) 。 n PRAISE研究的回顾性分析显示，1153例重度缺 血性和非缺血性心力衰竭[左心室射血分数 ( LVEF)<30%] 病人中有134例服用他汀类药物， 经过平均 15个月随访，他汀类药物组病人死亡危 险降低42% 。校正年龄、性别、糖尿病 、吸烟、 心力衰竭病因、 射血分数及心功能分级等因素后， 他汀类药物治疗仍可使病人死亡风险降低62%。 随着基础和临床研究的不断深入，相信他汀类药 物会在CHF的治疗 中起到越来越重要的作用。


第一个他汀类药物（Mevastatin，美伐他汀）是由日本药物 学家Akira Endo于1973年发现的，但该药物毒性很大，最 终不能面世，如今是生产普伐他汀的原料。 首家将他汀类药物研发成功并投入市场的是默沙东公司， 其产品洛伐他汀至今仍在广泛使用。 可以认为，他汀类药物是美国有史以来开发最成功、销售 情况最好以及很少遭遇重大挫折的一大类临床新药。所以， 包括默克、辉瑞、先灵葆雅、诺华、百时美施贵宝和阿斯 利康等大公司都有他汀类生产线。唯一受到挫败的是拜耳 的西立伐他汀，商品名：“拜斯亭”。
药动学特点

v 广泛首过代谢，生物利用度低 v 基本上经胆道从粪便中排泄 v 主要通过 P450 酶系代谢 v 高蛋白结合率 v 药物相互作用广泛


他汀类药物体内处置比较： 品种 洛伐他汀 阿托伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀Vd0.42L/Kg稳态时 0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白结率 >95%98%>98%43-55%95%88%代谢途径肝脏 （仅10％）代谢物β-羟基衍生物、羟基衍生物、另二鉴 别羟基物 原非活性代谢均为活性产物邻及对位羟基化仍具活性吲哚 环5、6位羟基化 β-氧化3-α羟基异构体 3α、5β、6β三羟基化合物 均无活性β羟基活性代谢物N-去甲基（活性）相当于母药 1/2-1/6,5-S内酯无活性




代表药物： 药物名 别名 洛伐他汀(lovastatin)美降之 罗华宁 洛特 洛之特 血脂康 10-80mg/d, 每晚顿服 辛伐他汀(simvastatin)舒降之5-80mg/d , 每晚顿服 普伐他汀(pravastatin）普拉固\美百乐镇10-40mg/d, 每晚顿 服。 氟伐他汀(fluvastatin) 来适可20-80mg/d, 每晚顿服 阿托伐他汀(atorvastatin）立普妥10-80mg/d, 每日一次 瑞舒伐他汀（Rosuvastatain）可定10～40mg/d, 每日一次
然后饲料喂养101天
胆固醇喂养106天
然后回到饲料喂养785天 (超过两年!)
Anitschkow, N. 1913. Beitr. Pathol. Anat. 56: 379–404
19世纪，Nicolai Anitschkow对 动脉粥样硬化进行了深入探索

确定了参与动脉粥样硬化的几种细胞类型
与以前的临床研究不同，HPS 是一个同时包括一级及二级预防 的大型的、长期的前瞻性研究
一级预防
二级预防
综观心脏保护研究(HPS)
心脏保护研究4
急性冠脉事件
没有 CAD病史 AFCAPS / TexCAPS/ WOSCOPS 不稳定 CAD 稳定 CAD
MIRACL CARE1/LIPID2
4S3
Randomization: 24–96 h Randomization: CARE - 3–20 mo LIPID - 3–36 mo
2005
在已接受现代治疗的稳定性冠心病患者， 更积极的他汀治疗能否进一步获益？
新的探索
2006 2012
JUPITER ENHANCE IMPROVE-IT2,HPS2
4S: 他汀冠心病二级预防能够降低 死亡率和临床事件
主要终点： 总死亡率
Proportion without major coronary event 1.00 Simvastatin Proportion alive 0.95 0.90 0.85
Nicolai Anitschkow (1885 – 1964)
从 4S 到 ENHANCE —— 他汀重要研究的15年历程
1994 1995 1996 1998
2001 2002
4S WOSCOPS CARE AFCAPS/TexCAPS LIPID
MIRACL HPS PROSPER ALL-HAT LLT ASCOT-LLA PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z
他汀的多效性
独特的抗血小板血栓 形成作用 独特的稳定斑块作用
• 抑制平滑肌细胞增生， 加强斑块帽，抑制斑 块破裂 • 对中心脂质的消耗和 稳定作用 • 抑制巨噬细胞等
• 抑制血小板聚集和沉积 • 降低纤维蛋白原、血粘 度和PAI-1
恢复内皮功能
• 改善内皮依赖血管扩张 • 改善血管反应
减少炎症反应
p<0.0001
24% risk reduction
p<0.0001
24% risk reduction
p<0.0001
Risk ratio and 95% CI
*Patients could be in more than one vascular event category. **Includes coronary and noncoronary revascularizations.
他汀类药物在抗心律失常中的应用

Mitchell等评价了他汀类药物在预防冠心病病人室速/室颤 (VT/VF)复发方面的作用，所有病人随机接受抗心律失常 治疗和植入自动复律除颤器(ICD)治疗，在此基础上未服 用降脂药物与持续服用他汀类降脂药进行比较，研究结果 显示，与未服用降脂药组比较，ICD组联合应用他汀类降 脂药后VT/VF复发减少了40%，全因死亡(all-cause mortality)下降36%，心脏死亡减少39%，说明他汀类药物具有 抗室性心律失常用。 Ozaydin等将48名房颤持续48h，拟行电复律的病人随机分 为治疗组(阿托伐他汀10 mg/d)及对照组，治疗3个月后停 用抗心律失常药物，比较阿托伐他汀治疗与对照组治疗对 减少电复律后房颤复发的影响。结果表明，治疗组有3人 (12.5%)复发颤，而对照组为11人( 45.8%)，说明阿托伐他 汀能够减少电复律后房颤的复发。
Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.

他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还 原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成 限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径， 使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面 (主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL) 受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。 他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少 富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。 他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普 伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、 阿托伐他汀、西立伐他汀（已退市）、瑞舒伐他汀、匹伐 他汀)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血 症的治疗。 他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合 症急性患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳 定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化（AS） 程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。
平滑肌细胞 巨噬细胞 淋巴细胞


提出“无胆固醇无动脉粥样硬化”
Anitschkow NN, Chatalov S (1913). "Über experimentelle Cholesterinsteatose und ihre Bedeutung für die Entstehung einiger pathologischer Prozesse". Zentralbl Allg Pathol 24: 1-9. Anitschkow NN (1913). "Über die Veränderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller Cholesterinsteatose". Beitr Pathol Anat 56: 379-404.