2001年生理学或医学奖：
1. Leland Hartwell (1939-, USA);
2. Paul Nurse (1949-, UK);
3. Timothy Hunt (1943-, UK)
1
2
3
细胞增殖周期及药物影响
细胞增殖周期及药物影响
细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA）：
如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等，能杀灭处于周期特异性药物（cell cycle specific agents，CCSA）：
如作用于S期细胞的抗代谢药物，作用于M期细胞的长春碱类药物，仅对增 殖周期的某些时相敏感，对其他时相和G0期细胞不敏感。
细胞增殖周期及药物影响
临床抗肿瘤药物
员工培训
市场部 2016年11月10日
培训内容
一．肿瘤的发病机制 二．肿瘤的治疗方法及肿瘤药物治疗的发展 三．肿瘤药物的分类 四．肿瘤药物的药理作用 五．肿瘤药物的耐药机制 六．抗肿瘤药应用原则和毒性反应 七．常用抗肿瘤药物 八．内容总汇
培训目的
了解 ：
肿瘤的发病机制 肿瘤的治疗方法及肿瘤药物治疗的发展
• 小剂量长期化疗
抗肿瘤药应用的毒性反应
• 近期毒性
共有的毒性反应
1. 全身反应 2. 胃肠道反应 3. 皮肤反应
骨髓抑制，消化道反应，脱发。
特有的毒性反应。
• 远期毒性
常用抗肿瘤药物
靶向药物
• 靶向治疗药物概述 • 靶向药物分类及代表药物简介 • 分子靶向药物面临的问题
一、靶向治疗药物概述
肿瘤药物的耐药机制
耐药性产生的机制
1. 获得性耐药 （acquired resistance） 2. 多药耐药性 （multidrug resistance, MDR）
指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿 瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机 制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。
3. MDR形成机制
P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）
D.M. Livingston The Lancet, 1998; 351 (suppl. II) : 1-29
致癌物 质
癌变机理
遗传物质中基 因的随机突变
缺 失
在一些肿瘤 中 染色体组结 构 显示有变化
如：染色体 3
正常细胞
开
始
肿瘤细胞
抗肿瘤临床治疗方法及 肿瘤药物治疗的发展
抗肿瘤临床治疗方法
• 根据药物作用的周期或时相特异性分 细胞周期非特异性药物和细胞周期（时相）特异性药物
肿瘤药物的药理作用
细胞毒类抗肿瘤药物药理作用
一、细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点： 增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态。
机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡。
细胞增殖周期动力学
生长比率（growth fraction，GF） 控制点（check point）
脱氧核苷酸 DNA
三尖杉酯碱 抑制蛋白质合成
L-门冬酰胺酶 使门冬酰胺脱氨 抑制蛋白质合成
RNA（rRNA、 mRNA、核蛋白体）
蛋白质
5-氟尿嘧啶 抑制dTMP合成
博来霉素 损伤DNA，阻碍修复
烷化剂、顺铂、 丝裂霉素 与DNA交叉联结
柔红霉素、依托泊苷 抑制拓扑异构酶II 抑制DNA合成
放线菌素D 嵌入DNA 抑制RNA合成
掌握：
抗肿瘤药应用原则和毒性反应 常用抗肿瘤药物
熟悉：
肿瘤药物的分类 肿瘤药物的药理 肿瘤药物的耐药机制
肿瘤的发病机制
肿瘤的发生与发展与基因的关系密切
肿瘤的发生与基因有关
• 肿瘤是一种由于基因行为异常导致的疾病 • 一系列基因突变，使细胞能够异常增殖,
积聚成肿块，形成新生血管， • 浸润性地生长，最终导致患者死亡。
长春碱类 抑制微管聚合
酶
微管
图 2 抗恶性肿瘤药药理作用的生化机制
非细胞毒类抗肿瘤药物药理作用
单克隆抗体类和小分子化合物类
在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也 可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性地选择与这些致癌 位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所 以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及 其异常状态。
非直接细胞毒类 是一类发展迅速的新作用机制的 药物，要针对肿瘤分子病理过程 的关键调控分子为靶点的药物， 如调节体内激素平衡药物和分子 靶向药物（单克隆抗体类和小分 子化合物类）等。
抗肿瘤药的分类
• 根据药物的化学结构和来源分 烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素和杂类。
• 根据抗肿瘤作用的生化机制分 干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和 阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的芗、影响激素平衡的药物和其 他。
手术
放疗
免疫治疗
化疗（药物治疗）
中医治疗
近代肿瘤药物治疗的重要里程碑
1940年盐酸氮芥治疗淋巴瘤 1950年发现环磷酰胺、氟尿嘧啶
1970年发现顺铂、阿霉素 1990年发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂
2000年靶向治疗、诊疗个体化
肿瘤药物的分类
抗肿瘤药物分类
细胞毒类 传统化疗药物，主要通过影响 肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构 与功能，直接抑制肿瘤细胞增 殖或（和）诱导肿瘤细胞凋亡 （apoptosis）的药物，如抗 代谢药和抗微管蛋白药等。
抗肿瘤药应用原则 和毒性反应
抗肿瘤药应用的药理学原则
• 从细胞增殖动力学考虑
（1）招募作用
• 序贯使用周期特异和非特异性药物。 （2）同步化作用： • 序贯使用周期特异性药物。
• 从生化机制考虑 MTX + 6-MP • 从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性 • 从抗瘤谱考虑
• 从药物用药剂量考虑
细胞毒类抗肿瘤药物药理作用
二、生物化学角度
干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡
嘌呤合成
6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤 抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转变
嘧啶合成 核苷酸
甲氨蝶呤 抑制嘌呤合成 抑制dTMP合成
阿糖胞苷 抑制DNA聚合酶
抑制RNA功能