氯 化 剂 ： 二 氯 亚 砜
特点
此法经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基，无需使用 硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生产过程中硫化氢 对环境的污染。L-脯氨酸可通过发酵方法大量制备， 具有廉价易得的特点。此路线的不足之处在于仍 有2R异构体的产生。
路线五
将L-脯氨酸用2-甲基-2-丙烯酰氯酰化，产物和硫代乙酸 进行加成反应，得到1-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1-氧代丙基)-L-脯氨酸混旋物，与二环己基胺成盐，分离得到 2S构型的二环己基胺盐，再经脱盐、水解去乙酰基，得 到卡托普利。
卡托普利合成工艺路线综述
目录
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卡托普利的简介
卡托普利(captoril，如图1)，又称巯甲丙脯酸，
其化学名称为1-（3-巯基-2-D-甲基丙酰基） -L-脯氨酸 。卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，
特点
此方法通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入巯 基，避免了硫代乙酸的使用；所得化合物为2S和2R 差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接 通过重结晶便可得到2s体的纯品，大幅度地简化了 操作，总收率也有一定的提高。此路线同样不可避 免有2R异构体的产生，L一脯氨酸单耗大等不足之处。
路线七
路线八
将3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸拆分得到（2s)-3-乙酰 基硫代-2-甲基丙酸，再经二氯亚砜或乙二酰氯氯化 制得酰氯，与L-脯氨酸反应，经水解除去乙酰基得 到卡托普利，如图8。
特点：该路线解决了L-脯氨酸单耗大的问题，但所选用 的拆分试剂必须符合廉价且可回收套用等条件，才能应 用于工业生产。以上方法的欠缺是仍无法回避3-乙酰基 硫代-2．甲基丙酸生产给环境带来的污染。
特点：由于此路线仍需使用硫代乙酸，仍无法回避2R异 构体的产生，同时加成反应收率并不理想，工业化价值不 大。
路线六
以2-甲基丙烯酸为原料，与吡咯烷和二硫化碳加成引入 巯基，再用二氯亚砜将羧基转化为酰氯，再与L-脯氨酸 反应形成酰胺键，该化合物在甲氧基乙醇中重结晶，得 到2S构型产物，再经水解得到卡托普利，如图6。
特点：此方法不需采用任何试剂进行光学异构体的分离， 极大地简化了生产工艺，减少原料成本和生产工时。但 此路线仍有2R异构体的产生，需水解回收L-脯氨酸。
路线四
将2-甲基丙烯酸与氯化氢发生加成反应得到3-氯-2甲基丙酸。经二氯亚砜氯化得到3-氯-2-甲基丙酰氯， 酰氯与L-脯氨酸缩合得到l-(3-氯-2-甲基-l-氧代-丙 基)-L-脯氨酸混旋物，与二环己基胺成盐，分离得到 2s构型的二环己基胺盐，再经脱盐、取代反应得到 卡托普利。如图4
特点
其突出的特点是在合成的初始阶段要对L-脯氨 酸的氨基和羧基分别进行保护，待相应反应结 束后再去除保护基。由于保护基的引入，减少 了副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的 目标产物，但同时也增加了反应步骤，使总收 率降低。
路线二
将N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯、硫氢化钠 反应得N-叔丁氧基羰基硫代脯氨酸，该化合物与2甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸脱除保护基后，经Dcc 脱水环合得到双环化合物的差向异构体，该化合物 经水解、分离等步骤可制备卡托普利。如图2
路路 路 线线 线 七八 九
路线一
将L-脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，在与异丁 烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。在Pb／c 催化下氢解除去氨基保护基，所得化合物与3-乙酰基 硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产 物。经水解除去羧基保护基后，与二环己基胺成盐， 分离得到2s构型的异构体，再经过脱盐、水解除去巯 基保护基，得到卡托普利，如图1。
一类是先形成酰胺碳-氮键，后完成2s与2R构型化合 物分离的方法
另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键 的方法
合成路线综述
先形成酰胺碳-氮键，后完成2s与2R构型化合物分离的 方法：
路路 路 路 路 路 线线 线 线 线 线 一二 三 四 五 六
先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的方法：
特点
该路线的特点是在反应过程中形成双环中间体， 在水解断裂碳-硫键，可同时得到羧基和筑基： 此路线是ACE抑制剂研究早期使用的合成卡托 普利及其类似物的方法之一，设计构思巧妙， 但反应收率不理想。
路线三
将3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰氯和L-脯氨酸在水或乙醇、 丙酮、四氢呋哺等溶剂中反应，直接结晶得到(2s)-1(3-乙酰基硫代-2-甲基-l-氧代-丙基)-L-脯氨酸，再水解 得到卡托普利
也可直接作用于外周血管而降低阻力，心排血量
不变或增多，肾小球滤过率不变。卧位与立位降
压作用无差别。2.降低心脏负荷，心力衰竭时本
品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力，因而改
善心排血量，运动耐量和时间延长。
主治
适用于中、重度高血压，急性心肌梗死，充血性
心力衰竭和肺动脉高压。
设计思路
由于卡托普利具有临床应用广泛、经济效益明显等 特点，其合成方法的研究引起了各国学者的广泛关 注，尝试设计了多条合成路线。根据构建酰胺碳-氮 键与实现2位碳原子构型要求的先后顺序的不同，卡 托普利的合成方法可分为两类：
熔点为104~110℃；在甲醇、乙醇或氯仿中易溶， 在水中溶解；比旋度为-126°～-132°
COOH O
N HS
CH3图1 卡托普利的源自学结构式药理作用本品的作用机制为：1.降压，本品为血管紧张素
转化酶抑制剂，使血管紧张素Ⅰ不能转化为血管
紧张素Ⅱ，结果是血浆肾素活性增高，醛固酮分
泌减少，血管阻力降低。本品干扰缓激肽的降解；
以手性化合物2s-甲基-3-羟基丙酸为原料在DMF中 使用二氯亚砜为氯化剂同时氯化羟基和羧基制得 2S-甲基-3-氯-丙酰氯，再与L-脯氨酸进酰化，所得 氯化物与NaHs反应便可制得卡托普利，如图 7。
特点
原料2S-甲基-3-羟基丙酸可由异丁醇、异丁醛或异 丁酰胺等通过微生物发酵法制备。该方法避免2R异 构体的产生，从而大幅度降低了L-脯氨酸的消耗； 巯基的引入在整个路线的最后一步进行，所用的试 剂为硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的 污染。