金属杂质残留的控制
王旸
2015年11月
内容
一、简介 二、ICH Q3D 三、对元素杂质的评估 四、对元素杂质的控制 五、案例 六、总结
内容
一、简介 二、ICH Q3D 三、对元素杂质的评估 四、对元素杂质的控制 五、案例 六、总结
一、简介
• 部分金属离子为人体必需，钾、钠、钙 • 部分金属离子具有治疗价值：铝、砷、铋 、铜、铁、锂、锰、镁和硒（氢氧化铝、 枸橼酸铋钾、富马酸亚铁、碳酸锂、水杨 酸镁） • 金属杂质：由制备过程中引入，对治疗过 程无益，甚至有害的产品：神经毒性:铅、 甲基汞；肾毒性:铅、镉、汞
内容
一、简介 二、欧盟对金属杂质的控制 三、ICH Q3D 四、对元素杂质的评估 五、对元素杂质的控制 六、案例 七、总结
欧盟EMEA对金属杂质的指导原则
2002/12/7，金属催化剂残留限度标准 的指导原则 2007/1金属催化剂残留限度标准的指 导原则（征询公众意见） 2008/2/21 金属催化剂残留限度标准 的指导原则（2008年9月实施）暂停 2015/8/25 实施ICH Q3D关于金属残 留的限度标准的指导原则
风险评估，金属杂质的来源
鉴别金属杂质 来源（共生矿）
进行风险评估
检测值+误差 >30%PDE
在原料药中对 金属杂质进行 控制
选择控制手段
金属杂质的限度控制
金属杂质 铝 锑 砷 钡 铍 铋 硼 溴 镉 钙 标准限度（ppm） 15 1.25 5 2.5 0.5 0.1 50 30 2.5 200 金属杂质 汞 钼 钕 镍 铌 锇 钯 铂 镨 镨 标准限度（ppm） 2 2 5 1 0.1 1.25 1.25 0.2 4 0.1
金属离子对注射剂的影响
• 以上金属离子及阳离子均可能发生迁移 • 某些药物对酸、碱、金属离子敏感，可催化药物 发生某些降解反应 • 毒性较大的金属离子或阳离子团迁移进入药液会 产生潜在的安全性风险 • 高风险品种包括含有有机酸、络合剂、偏碱、高 离子强度的注射剂 • 根据PDE值，结合每日最大用药剂量，计算分析 评价阈值（AET，analytical evaluation threshold）
C
案例3薄膜片A
• 铜和钯作为催化剂加入到反应中，因此需 要进行评估 • 根据Q3D，应对镉、砷、铅、汞进行评估 • 测定结果>PDE的30%，应当进行控制 • 改变反应路线、过程控制、原料药控制 • 铜在起始物料中进行控制，限度100ppm • 钯在原料药中进行控制，限度10ppm
案例3薄膜片A
内容
一、简介 二、ICH Q3D 三、对元素杂质的评估 四、对元素杂质的控制 五、案例 六、总结
案例1 镧系金属咀嚼片
• 为磷结合剂，作用机制先与胃酸生成水溶 性氯化盐，与食物中磷酸根交换形成不溶 性磷酸盐沉淀，以降低磷酸的吸收，用于 终末期肾病患者降低血清中磷酸盐浓度。 • 规格，0.25g和0.5g • 口服试剂
碳酸锂《中国药典》
• • • • • • • 铝盐和铁盐，碱性不得产生浑浊 钙盐，0.15% 镁盐，0.015% 钾，0.030% 钠，0.030% 重金属，<20ppm 砷，0.0002%
案例3 薄膜片A
• B-Raf酶抑制剂，可用于黑色素瘤的程序化 死亡 • 开发为片剂，240mg规格， • 用法用量，每日2次，每次960mg • 日摄入量：1.92g
分析-不同给药途径/不同金属杂质
分析-金属离子的测定方法
• ICP—AES: 电感耦合等离子体发射光谱 • ICP—MS: 电感耦合等离子体质谱 • GFAAS: 石墨炉原子吸收分光光度法
• ◇ ChP中炽灼残渣、重金属检查法---半定 量测定方法, 远远不够的1：通用浓度方法（日给药剂量不超过10g ） • 2A：通用浓度方法（按实际给药剂量计算 ） • 2B：允许浓度方法（按照实际给药剂量计 算） • 3：终产品的分析
金属杂质的PDE数值
内容
一、简介 二、ICH Q3D 三、对元素杂质的评估 四、对元素杂质的控制 五、案例 六、总结
风险控制策略
鉴别
分析
评价
控制
鉴别-金属杂质来源
鉴别-潜在的金属杂质
• • • • • 反应中加入的催化剂或无机试剂 原料药/辅料中存在金属离子 从生产设备中引入的金属离子 从容器中引入的金属离子 应当根据金属杂质的分类进行具体分析
• 铜的限度：铜的口服PDE，3400g/天；允 许浓度1770ppm • 在起始物料步骤进行控制，设定限度为 100ppm
• 钯的限度：钯的PDE，100 g/天；允许限 度52ppm • 在原料药中进行控制，限度10ppm
金属杂质与化药仿制药受理技术要求
金属杂质的来源
• 《金属催化剂残留限度标准的指导原则》 • CPMP（Committee for Proprietary Medicinal Product, CHMP的前身） • 控制范围，金属催化剂和金属制剂（来源 ：API、辅料、设备、管道、大包装、清洗 剂、环境）
主要对14种金属催化剂控制
砷
镉
5
0.5
10
2.5
铅
5
0.5
10
5
汞
30
3
60
2
案例2 碳酸锂
• 为抗躁狂药，可抑制躁狂，改善精神分裂 症的情感障碍 • 质量标准：鉴别，锂离子 • 检查：钙盐、镁盐、钾、钠、重金属、砷 盐 • 制剂为片剂，0.1g和0.25g，碳酸锂缓释片 ，0.3g规格
案例2 碳酸锂
• 锂为主药 • 钙、镁、钾、钠按照一般杂质控制 • 砷为1类金属，需严格控制其限度不得超过 15g/天
0.1
0.1 0.2 2 12.5 20 0.5 50 2 0.05 1 0.5 0.5 0.06 0.5 0.2 12.5 0.5 0.05 25 5 5 50 5
金属杂质的限度控制
1类金属 PDE（g/天） 方法1（g/g， 方法2（g/g， ppm） ppm） 15 1.5 30 设定限度 （ppm） 5
ICH Q3D
• ICH Q3D将杂质类型扩展到元素杂质（增加 如硼等）。 • ICH Q3D于2013年开始向公众征询意见，目 前在第四步（2014年12月） • 新的NDA申请，2016年6月 • 已上市的药品，2017年12月
元素杂质的来源
• • • • • 残留的微量金属催化剂：钯、镍 与制备设备反应的金属离子：铁、铜 与包装材料反应：硅、钠、钙、 制备用水中引入：铅 空气中引入
PDE与浓度的转换方法
• 公式1：
• 公式2：
• 实际测定方法
PDE与浓度的转换方法1
• • • • 汞的PDE为30g/天 每日给药量不超过10g 30 g/10g=3 ppm 所有原料药和辅料组分中汞的浓度不超过 3ppm，可以保证终产品中汞浓度不超标准
PDE与浓度的转换方法2a
汞的PDE为30g/天 每日给药量不超过0.25g 30 g/0.25g=120ppm 所有原料药和辅料组分中汞的浓度不超过 120ppm，可以保证终产品中汞浓度不超标 准 • 限度大于方法一 • • • •
案例3薄膜片A
• 反应过程中使用了钯催化剂，起始物料使 用了铜催化剂
(HO) 2B Br R N 1 N H N 2 N R Br R 3 (PPh3)2PdCl2,Na2CO3 苯甲醚、水 R N 4 N R
R Br X H Br NH2 B
R
Br R N N H
NH2 PdCl2(PPh3)2, CuI,Et3N A
PDE与浓度的转换方法2b
成分 原料药
微晶纤维素 乳糖 磷酸钙 交联聚维酮 硬脂酸镁 羟丙甲纤维素 二氧化钛 二氧化铁
汞，g/g 小于检测限
5 5 35 5 125 5 35 200
汞摄入量，g /
51.1=5.5 50.45=2.25 350.35=12.25 50.265=1.325 1250.035=4.375 50.06=0.3 350.025=0.875 2000.015=3
包装材料的相容性试验
• 玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三 氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧 化镁等成分 • 为改善药用玻璃的性能，通常加入氧化锌 、氧化钡、氟化物等降低玻璃的熔化温度 • 加入铁、锰、钛、钴等过渡金属氧化物形 成着色玻璃以产生遮光效果 • 加入氧化砷、氧化锑、氧化铈等促进玻璃 澄清
提高PDE的情况
• 以下情况下可考虑适当提高PDE值
– 间歇用药 – 短期用药（如30天或更短） – 特殊用途（用于致命的疾病，未被满足的临床 需求，罕见病）
• 需具体情况具体分析。
对金属离子的分类
• • • • 分类原则：基于其毒性和在制剂中出现的概率 1类：（砷、镉、汞、铅）已知毒物 2A类：（钴、镍、钒）出现几率较高 2B类：（银、金、铱、锇、钯、铂、铑、钌、硒 、铊）出现几率较低 • 3类：（钡、铬、铜、锂、钼、锑、锡） • 其他：（铝、硼、钙、铁、钾、锰、钠、钨、锌 ）
内容
一、简介 二、ICH Q3D 三、对元素杂质的评估 四、对元素杂质的控制 五、案例 六、总结
对金属杂质PDE设定的考虑
• 在产品中的氧化度 • 人的暴露量和安全数据（如果提供了可操 作数据） • 最相关的动物实验 • 给药途径 • 相关的终点
对限度的考虑
• 部分元素在日常生活中也有摄入（食物、 水、空气和工作环境） • 该部分摄入将被从限度中扣除 • 限度=PDE-日常摄入量
对给药途径的考虑
• 注射用药和吸入制剂，如无可靠数据，则 采用口服制剂生物利用度的方法 • 其他给药途径需考虑以下因素：
– 评估采用的给药途径是否会产生局部效应 – 如有局部效应，考虑是否必要对PDE进行修订 – 考虑剂量/暴露量的比值，用以建立其与副作用 的关系 – 如没有局部作用，无需对PDE数值进行调整