• 其信号转导障碍的分子机制是什么？
家族性高胆固醇血症患者
FH是由于基因突变引起的LDL受体缺陷症，为常染 色体显性遗传，易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。
LDL受体突变的类型及分子机制 (1) 受体合成障碍（占50％以上） (3) 受体与配体结合障碍 （5）受体再循环障碍
(4) 受体内吞缺陷
囊泡
高 尔 基 体
(2) 受体转运障碍
核 内 体
粗 面 内 质 网
溶 酶 体
核
LDL受体突变的类型及分子机制
Golgi
LDL
II I
III IV
Endoplasmic reticulum
Endosome
V
Mutation Synthesis Transport Binding Clustering Recycling class
弥漫性甲状腺肿 (Graves’disease) 刺激性抗体模拟TSH 的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 女性>男性 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼
Graves病
自身免疫性甲状腺病
②阻断性TSH抗体：“占坑性”抗体，可存在 于桥本病(慢性淋巴细胞性甲状腺炎)和特发性粘 液性水肿患者血中，造成甲低功（与受体295302和385-395位氨基酸残基结合）。
进一步病史： •7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作 LDL-C 19.6 mmol/L 8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死 •10岁于冠脉搭桥术后猝死 ECG示左室肥厚及心肌缺血
mmol/L)
(2.7~3.2 mmol/L)
• 心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚/狭窄/异常光斑
Quiz:
• 该患者患有何种疾病？
肠细胞膜受体 GM1（神经节苷酯）
GTP 抑制GTP酶
Gs-GTP
A
Gs…
无法水解 GDP
(Arg201核糖化)
(处于不可逆激活状态)
持续作用
AC
持续激活
cAMP （100倍 ）
肠液持续 大量分泌
严重吐泻及 水电酸碱紊乱
霍乱毒素的作用机制
什 么 患 者 有 如 此 表 现 ？ 孙明明（2.33米）巨人与记者(1.75米)合影
认识生命过程 揭示生命本质 阐明重大疾病 发生发展机制
细胞代谢 生长发育 防御适应 细胞凋亡
肿瘤 心血管病 糖尿病 老年痴呆
膜受体类型
GPCR家族 RTK(TPK)家族 细胞因子受体超家族 PTSK型受体(TGFR)家族 死亡因子受体家族(TNFR/Fas) 离子通道型受体 粘附分子(钙粘素/整合素)
体检：心脏听诊主动脉瓣区可闻Ⅲ级收缩期杂音
实验室检查： • 总胆固醇(TC)
Clinical example
21.3 mmol/L (2.82~5.95
mmol/L)
• 甘油三酯(TG) 1.2 mmol/L (0.56~1.7
0.8 mmol/L (1.03~2.07
mmol/L)
• HDL-C
霍乱弧菌
霍乱弧菌(图片来源：Janice Carr/CDC) 2007.7.9 广州确诊两霍乱病例
Quiz:
• 霍乱弧菌引起何种疾病？
• 该疾病有何临床表现 ？
• 其信号转导障碍的分子机制是什么？
霍乱（Cholera）
霍乱是G蛋白异常的典型疾病，是由霍乱弧菌引起 的烈性肠道传染病。
霍乱毒素 (A、B亚基) B
PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在 p85基因有突变。 • IRS-1和IRS-2的下调 使胰岛素经 PI3K介导的信号转导过程受阻.
这种受体结合部位的不同为解释Graves病和桥 本病临床特征的差异提供了分子基础。
Effect site of anti-TSH antibody on TSH receptor
桥本病 (Hashimoto’s thyroditis)
阻断性抗体与TSH受体结合 减弱或消除了TSH的作用 抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、黏液性水肿
黏液性水肿(myxedema)
桥本氏甲状腺炎 甲状腺萎缩 （大体）
二、受体异常与疾病
受体病：
• 因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不 能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾 病称为受体病或受体异常症。
受体病类别： 遗传性受体病 自身免疫性受体病 继发性受体病
部分受体信号转导障碍相关性疾病
分 类
累及的受体
主要临床特征
2. 自身免疫性受体病
重症肌无力 自身免疫性甲状腺病 II型糖尿病 艾迪生病 Ach受体 刺激性TSH受体 抑制性TSH受体 胰岛素受体 ACTH受体 肾上腺素能受体 多巴胺受体 胰岛素受体 生长因子受体 活动后肌无力 甲亢和甲状腺肿大 甲状腺功能减退 高血糖，血浆胰岛素N或 色素沉着，乏力，血压低 心肌收缩力降低 肌张力增高或强直僵硬 血糖升高 细胞过度增殖
信号通路异常与疾病及技术方法
第一节 信号通路异常与疾病
1
概述
2
受体异常与疾病
受体后信号转导异常与疾病（G蛋白异常） 多个环节细胞信号转导障碍与疾病
3
4
一、概述
• • • • • • • 细胞信号转导 跨膜信号转导 细胞信号分子 受体 膜受体 核受体 细胞信号转导研究的两大主要任务
一、概述
细胞信号转导研究的 两大主要任 务
① 由、 和 亚单位组成的异三聚体，在膜受 体与效应器之间的信号转导中起中介作用； ②小分子G蛋白（21-28KD）,只具有G蛋白亚 基的功能，在细胞内进行信号转导。
G-protein Coupled Receptors (GPCR)
四、多个环节信号通路异常与疾病
1. 非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)
谷氨酰胺227为精氨酸或亮氨酸所取代。
这些突变抑制了GTP酶活性，使Gs处于持续 激活状态，AC↑→ cAMP↑→ GH↑ 垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节： Gs过度激活导致的GH释放激素和生长抑素对 GH分泌的调节失衡。
三、G蛋白异常与疾病
★ G 蛋白介导的细胞信号转导途径 G蛋白（GTP-binding protein）是指可与鸟嘌吟 核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。它是G蛋白偶 联受体与效应蛋白间的信号转换器（分子开关）, 可分为两类：
受亚单位调节的效应蛋白： 激活AC，开放Ca2+通道 抑制AC，开放K+通道 关闭Ca2+通道 激活PLC 促进Na+/ H +交换蛋白的作用
图-1 不同受体的结构及介导的细胞信号转导
cellular signal transduction
核受体
配体 细胞 核受体
甾体类 维甲酸 甲状腺激素 转录调节
6.我有很多负面的想法，感到情绪低落抑郁。
7.肠道和代谢好像都慢，时常会便秘。 8.感到肌肉和骨骼僵硬酸痛，手感到麻木。
9.我的血压增高或者心跳变慢了。
10.胆固醇水平增高。
十道题自测甲状腺疾病
TSH受体
TSH
Gs
AC cAMP
Gq
PLC
DAG和IP3
甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖
TSH signal transduction
自身免疫性甲状腺病
• 因抗TSH 受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。
刺激性抗体 阻断性抗体
①刺激性TSH抗体：其与TSH受体结合后能模拟 TSH作用，通过激活G蛋白，促进甲状腺素分泌， 引起甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。在Graves病 (弥漫性甲状腺肿)患者血中可检出。 (在胞外区与TSH受体30-35位aa残基结合)。
重症肌无力
重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自 身免疫病，特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲 乏无力。轻者仅眼肌，重者可全身肌肉，严重则呼 吸肌受累而危及生命。
重症肌无力
• 发病机制为患者的胸腺上皮细胞及淋巴 细胞内含有一种与n-Ach受体结构类似物， 其可能作为自身抗原而引起胸腺产生抗 n-Ach受体的抗体。 • 在实验性重症肌无力动物或临床重症肌 无力患者的血清中可检测到抗n-Ach受体 的抗体，其含量与疾病的严重程度呈平 行关系。
色觉异常
T细胞减少或缺失，反复感染 高血糖，血浆胰岛素正常或升高
核受体异常
VitD抵抗性佝偻病 雄激素抵抗综合征 甲状腺素抵抗综合征 雌激素抵抗综合征 糖皮质激素抵抗综合征 VitD受体 雄激素受体 甲状腺素受体 雌激素受体 糖皮质激素受体
佝偻病性骨损害，秃发；
继发性甲状旁腺素增高 不育症，睾丸女性化 甲状腺功能减退，生长迟缓 骨质疏松，不孕症 多毛症，性早熟，低肾素性高血压
具有酶活 性的受体
nAch R，Glu R Gly R，5HT R GABA R
G-蛋白偶联的受体系统
膜受体
β
细胞膜 离子通道 型受体 GTP α
γ
效应 蛋白
GDP
催化活性： 酪氨酸蛋白激酶型受体 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 酪氨酸蛋白磷酸酶型受体 鸟氨酸环化酶型受体
G-蛋白亚单位分类： Gs Gi Go Gq/11 G12/13
3. 继发性受体异常
心力衰竭 帕金森病 肥胖 肿瘤
细胞信号转导系统的调节
1.受体数量的调节 (受体的细胞内化/内吞→再循环)
2.受体亲和力的调节 ( RP&RdP重要 )
★受体下调(down regulation)或减敏
(desensitization):
前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的 反应性减弱或消失。 ★受体上调(up regulation)或增敏
分 类 累及的受体 主要临床特征
1. 遗传性受体病
膜受体异常
家族性高胆固醇血症 家族性肾性尿崩症 视网膜色素变性 LDL受体 ADH V2型受体 视紫质 血浆LDL升高，动脉粥样硬化 男性发病，多尿、口渴和多饮 进行性视力减退