2009年第17卷合成化学Vol .17,2009 第1期,106～108Chinese Journal of Synthetic Che m istry No .1,106～108 ・快递论文・32硝基222氨基苯甲酸的合成3田志高1,刘安昌2,谭珍友2,刘 芳2(1.襄樊学院化学与生物科学系,湖北襄樊 441053;2.武汉工程大学湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室,湖北武汉 430074)摘要:以邻苯二甲酸酐为起始原料,经硝化、脱水、酰胺化、霍夫曼重排4步反应合成了32硝基222氨基苯甲酸,总收率19%,其结构经1H NMR,I R 和元素分析表征。
探讨了酰胺化和霍夫曼重排反应条件对产率的影响。
结果表明,n (脲素)∶n (32硝基邻苯二甲酸酐)=2.0∶1.0,于50℃～60℃反应5h ～6h,酰胺化反应收率85%～91%。
n (NaCl O )∶n (32硝基222甲酰胺基苯甲酸)=1.2∶1.0,于60℃反应3h,重排反应收率94%。
关 键 词:32硝基222氨基苯甲酸;邻苯二甲酸酐;霍夫曼重排;合成中图分类号:O625.51文献标识码:A文章编号:100521511(2009)0120106203Synthesis of 32Nitro 222am i n o 2benzoi c Ac i dTI A N Zhi 2gao 1, L IU An 2chang 2, T AN Zhen 2you 2, L IU Fang2(1.Depart m ent of Chem istry &B i ol ogical Science,Xiangfan University,Xiangfan 441053,China;2.Hubei Key Lab of Novel React or and Green Che m ical Technol ogy,W uhan I nstitute of Technol ogy,W uhan 430074,China )Abstract:32N itr o 222a mni o 2benz oic acid in t otal yield of 19%was synthesized fr om phthalic an 2hydride by a four 2step reacti on of nitrati on,dehydrati on,a m idati on and Hof mann rearrange ment .The structure was confir med by 1H NMR,I R and ele mental analysis .The effect of reacti on conditi ons (a m idati on and Hof mann rearrange ment )on the yield were investigated .The yield of a m idati on was85%～91%at 50℃～60℃f or 5h ～6h with n (urea )∶n (32nitr o 2phthalic anhydride )=2.0∶1.0.The yield of Hof mann rearrangement was 94%at 60℃for 3h with n (NaCl O )∶n (32ni 2tr o 232for ma m ido 2benz oic acid )=1.2∶1.0.Keywords:32nitr o 222a mni o 2benz oic acid;phthalic anhydride;Hof mann rearrange ment;synthesis 32硝基222氨基苯甲酸(1)是一种重要的有机合成中间体,广泛用于合成医药、农药及各类功能材料。
1是合成苯并咪唑类药物坎地沙坦[1]、ABT 2472P ARP 抑制剂[2]的关键中间体,其合成方法尚未见文献报道。
美国专利[3]以32硝基222氯苯甲酸经胺化水解制得;日本专利[4]以72硝基靛红为原料,在碱性条件下,经过氧化、氢氧化制得;此外还有以32硝基苯甲酸和22甲酰氨基苯甲酸为原料制备1[5,6]。
本文在文献方法的基础上,以邻苯二甲酸酐为起始原料,经硝化、脱水、酰胺化、霍夫曼重排4步反应合成了1(Sche me 1),总收率19%,其结构经1H NMR,I R 和元素分析表征。
探讨了酰胺化和霍夫曼重排反应条件对产率的影响。
3收稿日期:2008207226作者简介:田志高(1970),男,汉族,湖北麻城人,硕士,副教授,主要从事精细化学品的合成研究。
通讯联系人:刘安昌,博士,教授,Tel .027*********,E 2mail:lanchang163@1 实验部分1.1 仪器与试剂XRC 21型显微数字熔点仪(温度计未校正);B ruker Avance 400NMR 型核磁共振仪(CDCl 3为溶剂,T MS 为内标);I R 2408型红外分光光度计(K B r 压片);DECAXP MAXLCQ 型质谱仪;PE 22400型CHN 元素分析仪。
邻苯二甲酸酐,化学纯,天津博迪化工有限公司;乙酸酐,分析纯,成都市科龙化工试剂厂;发烟硝酸,分析纯,开封东大化工有限公司试剂厂;尿素,化学纯,武汉中天化工责任有限公司;次氯酸钠,化学纯,国药集团化学试剂有限公司。
1.2 合成(1)32硝基邻苯二甲酸(2)的合成在四口烧瓶中加入邻苯二甲酸酐100g 和浓硫酸200mL,搅拌下于70℃滴加发烟硝酸80g (温度不超过110℃),滴毕,低于110℃反应3h 。
冰浴冷却至室温,过滤,滤饼用水洗涤后溶于蒸馏水(60mL )中,保温(约60℃)2h;冷却,过滤,滤饼干燥得白色固体236.3g,收率25.34%,m.p.215℃～219℃;I R ν:3111,2486,1734,1611,1537,1355,911,688c m -1;Anal .calcdfor C 8H 3NO 5:C 45.51,H 2.39,N 6.63;f ound C45.49,H 2.41,N 6.60。
(2)32硝基邻苯二甲酸酐(3)的合成在四口烧瓶中加入221.1g (100mmol )和乙酸酐30g,于103℃搅拌使其完全溶解,于120℃～130℃反应2h 。
冷却,过滤,滤饼用乙醚洗涤,干燥得淡黄色固体317.96g,收率90.5%,m.p.166℃～168℃;I R ν:3094,1861,1779,1547,1365,1354,928,713c m -1;Anal .calcd for C 8H 4NO 5:C 49.76,H 1.57,N 7.25;f ound C 49.79,H 1.54,N 7.23。
(3)32硝基222甲酰胺基苯甲酸(4)的合成在三口烧瓶中加入尿素,在5℃以下边搅拌边分批加入358g (300mmol ),加毕,缓慢升温至50℃使3完全溶解,在适宜温度下反应。
抽真空,有固体析出,加入浓HCl 20mL,过滤,滤饼用水洗涤,干燥得白色固体4,m.p.220℃～222℃;I R ν:3465,3320,3188,1690,1668,1526,1363,911,702c m -1;Anal .calcd f orC 8H 6N 2O 5:C 45.72,H 2.88,N 13.33;f ound C45.70,H 2.90,N 13.30。
(4)1的合成在四口烧瓶中加入次氯酸钠水溶液40mL,于0℃左右加入421g (100mmol )(约2h ),加毕,在适宜温度下反应3h 。
冷却,抽滤,滤饼干燥得黄色固体1,m.p.209℃～211℃;1H NMR δ:6.50～6.87(t,1H,A r H ),8.27～8.40(dd,2H,A r H ),8.65(s,2H,NH 2),13.20～14.00(s,1H,CO 2H );I R ν:3471,3342,3095,1685,1514,1252,1127,884,745c m -1;MS m /z :182(M +),162;Anal .calcd f or C 7H 6N 2O 4:C 46.16,H 3.32,N 15.38;f ound C 46.18,H 3.34,N 15.36。
2 结果与讨论2.1 酰胺化的反应条件选择产物后处理方法类似于1.2(3),考察了3经酰胺化合成4的反应条件。
(1)反应物摩尔比表1 r 对酰胺化反应的影响3Table 1 Effect of r on a m idati on r1.0∶1.01.5∶1.02.0∶1.02.5∶1.0收率/%65.1272.3591.8078.4533300mmol,于60℃反应6h,r =n (尿素)∶n (3)3300mmol,于60℃反应6h,考察反应物摩尔比[r =n (尿素)∶n (3)]对收率的影响,结果见表1。
由表1可知,最佳r =2∶1,当r 较小时,酰—701—第1期 田志高等:32硝基222氨基苯甲酸的合成 胺化不完全,收率较低;当r大于2∶1时,两个羧基可能同时被酰化,反而使收率下降。
(2)反应温度r=2∶1,其余反应条件同2.1(1),考察反应温度对收率的影响,结果见表2。
由表2可知,反应温度控制在50℃～60℃时收率较高(85%～91%)。
表2 反应温度对酰胺化反应的影响3 Table2 Effect of reacti on te mperature on am idati on反应温度/℃40506070收率/%68.1085.1591.8079.003r=2∶1,其余反应条件同表1(3)反应时间r=2∶1,反应温度50℃～60℃,其余反应条件同2.1(1),考察反应时间对收率的影响,结果见表3。
由表3可知,反应时间以5h～6h为宜。
表3 反应时间对酰胺化反应的影响3Table3 Effect of reacti on ti m e on am idati on 反应时间/h4567收率/%84.1085.1591.8086.803r=2∶1,于50℃～60℃反应,其余反应条件同表1综上所述,3经酰胺化合成4的较适宜反应条件为:n(尿素)∶n(3)=2∶1,于50℃～60℃反应5h～6h,收率85%～91%。
2.2 霍夫曼重排的反应条件选择产物后处理方法类似于1.2(4),考察了4经霍夫曼重排合成1的反应条件。
(1)反应物摩尔比表4 q对霍夫曼重排的影响3Table4 Effect of q on Hof mann rearrange mentq1.0∶1.01.1∶1.01.2∶1.01.3∶1.0收率/%84.1085.1294.2077.14 34100mmol,于60℃反应3h,q=n(NaCl O)∶n(4)4100mmol,于60℃反应3h,考察了反应物摩尔比[q=n(NaCl O)∶n(4)]对收率影响,结果见表4。