例4
Kearns- Sayre综合征(KSS综合征)
5、线粒体糖尿病
临床表现为糖尿病及耳聋家系。一般特点为： 多在45岁以前发病，多数病人在发病时即需要胰 岛素治疗，常有轻至中度神经性耳聋，但耳聋与 糖尿病发病时间可不一致，可间隔20年，呈母系 遗传。
A3243G
6、线粒体与衰老
• 20世纪80年代以来，有许多学者从事mtDNA突变 和衰老关系的研究；
人类线粒体的基因组中各基因排列非常紧凑， 除与 mtDNA 复制及转录有关的一小段区 域外，无内含子序列。因此，几乎 mtDNA 的任何突变均会累及到基因组中 一个重要区域。线粒体拥有相对独立的 DNA 复制、转录和翻译系统，是半自主性 细胞器。
线粒体基因组结构特点
无内含子、基因之间少有间隔； 无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护； 线粒体内无DNA损伤修复系统。
细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分 离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不 同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配 导致mtDNA异质化的过程称为复制分离。
抽样-扩增效应
mtDNA在细胞分裂过程中线粒体是随机、 不均等的分配到子代细胞的。
线粒体DNA遗传特征
（六）mtDNA突变率极高 1. 缺乏组蛋白的保护； 2. 缺乏完整的修复酶系。
线粒体基因组结构特点
每一个细胞含有数百个线粒体 每个线粒体含有2-10个拷贝的mtDNA分子
二、线粒体DNA的遗传特点
(一)mtDNA具半自主性
1、mtDNA能够独立地复制，转录和翻译；
2、mtDNA的功能又受核DNA的影响； 核DNA能编码大量的维持线粒体结构和功能的大分 子复合物以及大多数氧化磷酸化酶的蛋白质亚单位。
编码9种蛋白质的基因存在18种错义突变： G11778A （ND4） 、G14459A（ND6）、 G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、 G15257A（cyt b）最为常见。
Leber遗传性视神经病 (LHON)
mtDNA11778位点G→A的突变
例3
线粒体肌病脑病合并乳酸酸中毒及中风样发作 (MELAS综合征)
线粒体突变 tRNA突变
赖氨酸突变
疾病纤维病 (MERRF综合征)
肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 (MERRF综合征)
肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 (MERRF综合征)
例2：Leber遗传性视神经病
是青少年早期发病的由眼神经炎引起 的视神经萎缩。首发症状为急性的视力模糊, 随后失明。通常两眼受累。主要病理特征是 神经元的退化。该病存在性别差异，男性患 病风险一般是女性的4-5倍，原因不清。
首先报道本病的Leber 医生
二、常见线粒体基因病
例2 Leber遗传性视神经病 (LHON)
由德国眼科医师Leber发现。一种急性亚 急性发作的母系遗传病。首发症状视物模 糊。视神经和视网膜神经元的退化是主要病 理特征。
患Leber遗传性视神经病的双胞胎兄弟
例2 Leber遗传性视神经病 (LHON)
（三）mtDNA为母系遗传
线粒体基因病系谱
（四）mtDNA的异质性与阈值效应
纯质性
一个细胞或组织所有的线粒体具有相同的线粒体基 因组。
异质性 一个细胞或组织既含有野生型又有突变型mtDNA。
阈值效应
异质性细胞中，突变型与野生型mtDNA的 比例决定了细胞是否出现能量短缺，即是 否出现表现型。
线粒体的数量与细胞的种类和代谢活动有关 ，最少的只有一个，最多的可达50万个。代谢 旺盛时线粒体的数量多，反之亦然。
电镜下线粒体的图像
第一节 线粒体DNA的结构特点和遗传特征
一、线粒体DNA的结构特点
mtDNA是独立于细胞核基因组之外的又一基因组。人 mtDNA 由16569 bp 的双链环状 DNA 组成：1个轻链和1个重链。 其 中 包 括 37 个 基 因 编 码 22 个 tRNA 、 2 个 rRNA(12S 和 16 rRNA) 和 13种蛋白质。 13 种蛋白质均参与组成 呼吸链。
mtDNA
第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病
一、线粒体DNA的突变类型
错义突变（Leber 遗传性视神经病）
碱基突变
蛋白质生物合成基因突变
（MERRF综合征）
缺失、插入突变 （KSS 综合征）
突 mtDNA拷贝数目突变 变
线粒体遗传病
多系统疾病，最常受影响的是骨骼肌、脑及心肌、 其他为周围神经、肾、肝、内分泌腺体等； 母系遗传； 子代不一定发病； 阈值效应。
能引起特定组织器官功能障碍的突变 mtDNA的最少数量成称为阈值。
当突变的mtDNA数量超过阈值，就产生表 型，这就是阈值效应。
疾病表型出现与否以及严重程度取决于 两个因素：
1. 突变mtDNA与野生型mtDNA比 例；
2. 组织器官的能量依赖程度；
(五) mtDNA在细胞分裂过程中存在复制分 离
（二）线粒体基因组所用的遗传密码不同于通用密码
密码子
UGA AGA、AGG
AUA
核密码子 编码氨基酸
终止密码 精氨酸
异亮氨酸
mtDNA密码子编码
氨基酸（哺乳动物） 色氨酸
终止密码 甲硫氨酸
tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码 子。
（三）mtDNA为母系遗传
人类受精卵中的线粒体绝大部分来自于卵细 胞，也就是说来自母亲。这种传递方式称 为母系遗传。
二、常见线粒体基因病
例1：肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病（MERRF）
这是主要影响骨骼肌和中枢神经系统的线粒体脑肌 病，多见于儿童，有家族史；
特征为肌阵挛性癫痫伴小脑性共济失调，常合并智 能减退，痴呆。视神经萎缩，耳聋，周围神经病等。 血乳酸增高，肌活检可见破碎红纤维，即：大量的团 块状异常线粒体；
基因突变：MTTK﹡MERRF8344G；
• 科学家们发现： mtDNA突变随着年龄增加而增加； • mtDNA突变优先集中在神经元，而不是神经胶质细
第五章 线粒体遗传病
主要内容
• 线粒体DNA的结构特点与遗传特点 • 线粒体基因突变与常见线粒体遗传病
前言
线粒体是真核细胞的能量代谢中心。 产生大量的能量（ATP）供给整个机体利用。 细胞呼吸作用中的氧化还原反应是在线粒体中进行的。
人类第25号染色体或M染色体，遗传特点为 非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。