抗菌药和抗真菌药Antimicrobial and Antifungal Agents)基本要求第一节 磺胺类药 物及抗菌增 效剂Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists )作用。

其作用机制为可逆性 抑制二氢叶酸还原 酶，使二氢叶酸还 原为四氢叶酸的过 程受阻， 影响辅酶 F 的形成，从而影响微生物DNA 、RNA 及 蛋白质的合成，使其 生长繁殖受到抑制 。

与磺胺类药物联用 ，使细菌代谢受到 双重阻断 ，从而使其抗菌作 用增强数倍至数十 倍， 同时 ， 使对细菌的耐药性减少。

甲 氧苄氨嘧啶的 4- 位甲氧基取代的衍生物也具有 抗菌活性。

通过对大量磺胺类药物的结 构与活性的研究， 总结出其活性与结 构关系：1. 氨基与磺酰氨基在苯环上必 须互为对位，邻位 及间位异构体均无 抑菌作用。

2. 苯环被其 它环替代 时或在 苯环上 引入其它 基团时 将都使 抑菌作用 降低或 完全失 去抗 菌活性。

3. 以其它与 磺酰氨基 类似的 电子等 排体替代 磺酰氨 基时， 多数情况 下均使 抗菌作 用基 本减弱。

磺胺类药物的发现，开创 只有十几年的时间。

尤其是 了化学治疗的新纪 元，从发现、应用到 作用机制学说的建 立， 作用机制的阐明， 开辟从代谢拮抗寻 找新药的途径，推 动药物化 的研究，又发现了 利尿药和降血糖药 。

学的发展。

通过对其副作用目 前 临 床 上 使 用 频 率 对 高 的 磺 胺 药 物 是 磺 胺 嘧 啶 (Sulfadiazine) 和 磺 胺 甲 噁 唑 (Sulfamethoxazol )，关于其作用机理为磺 胺类药物能与细菌生长所必 需的对氨基苯甲酸 (PABA )产生 竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统 PABA 利用，酸为微生物生长中必要物质 的催化下，与二氢蝶啶焦磷 氢叶酸。

再在二氢叶酸还原，也是构成体内叶 酸酯及谷氨酸或二 酶的作用下还原成酸辅酶的基本原料 PABA 是叶酸 的组成部分，叶 。

PABA 在二氢叶 酸合成酶氢蝶啶焦磷酸酯与 四氢叶酸，为细菌对氨基苯甲酰谷氨 酸合成二 合成核酸提供叶酸 辅酶。

由于磺胺类 药物和 PABA PABA 位置，生成无功能的 酶作用还原为四氢叶酸，后者进 碱基的合成提供一个碳单位 磺胺类药物不影响正常叶酸这 种类似性 ，使得 在二氢 叶酸的 生物合化合物，妨碍了二步合成辅酶 氢叶酸的生物合成 F 。

辅酶 F 为 DNA成中， 磺胺类 药物可 以取代 。

二氢叶酸经二氢 叶酸还原 合成中所必 需的嘌呤、嘧啶 不能继续，因此微生物对磺 设计与生物体内基本代谢物 。

人体作为微生物 代谢，而微生物靠 胺类药物都敏感。

的结构有某种程度的宿主，可以从食 自身合成四氢叶酸 物中摄取四氢叶酸 ，一旦叶酸代谢受 谢学说，所谓代谢 与基本代谢物竞争，因此， 阻，生命 拮抗就是 性或干扰本机理开辟了抗代 相似的化合物，使或掺与生物大分子的合成之中形成伪 生物大分子，导致致死合成基本代谢物的被利用 ，( Lethal Synthesis )， 从 而 影 响 细 胞 的 生 长 。

抗 代 谢 物 的 设 计 多 采 用 生 物 电 子 等 排 原 理 ( Bioisosterism )。

代谢拮 抗概念已广泛应用 于抗菌、抗疟及抗 癌药物等设计中。

甲氧苄啶( Trimethoprim ) 是在研究 5-取代苄基 -2 ， 4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶 酸还原酶的抑制作用时发现的 广谱抗菌药。

它对 革兰氏阳性菌和革 兰氏阴性菌具有广 泛的抑制4. 磺酰氨基N1-单取代物都使抗菌活性增强，特别是杂环取代使抑菌作用有明显的增力口，但N1，N1-双取代物一般丧失活性。

5. N4-氨基若被在体内可转变为游离氨基的取代基替代时，可保留抗菌活性。

6. N1-，N4-均被取代时，若在体内N4-氨基可被释放，仍有N 1-取代物的活性。

例如柳氮磺胺嘧啶第二节喹诺酮类抗困药(Quinolone Antimicrobial Agents )1962年发现具有新的结构类种喹诺酮类药物，其中一些喹诺酮类药物是继磺胺类抗菌药后又一类划时代的抗菌药。

型的抗菌药----- 萘啶酸 (Nalidixic acid )到今天已经开发出数十的抗菌作用可与优良的半合成头孢菌素媲美。

喹诺酮类药物的发展一般被认为分为三代：第一代是以Nalidixic ac id、吡咯酸(Piromidic acid )为代表的对革兰氏阴性菌有活药物，但抗菌谱窄，易形成第二代是以西诺沙星性的氏阴性菌药物显活性但其副道感染也有作用。

特别是子的碱性和水溶性增加，从亚基之间相互作用，从而增耐药性，作用时间短，中枢副作用较(Cinoxacin)和吡哌酸(Pipemidic作用较少，在体内较稳定，药物以原Pipemidic Acid由于在其分子中引入碱而使其抗菌活性增加，这主要归于哌加此药对DNA促旋酶的亲合力。

现靶点为DNA拓扑异构酶H又称回旋酶。

第三代喹诺酮类抗菌药为在喹诺酮的6透性，药代动力学参数及吸菌及支原体、衣原体、军团革兰氏阴性菌作用比庆大霉肠道等感染性疾病，已经成诺氟沙星(Norfloxacin收、分布代谢状况菌及分枝菌都有明素等氨基糖苷类抗为新一代的抗菌药大，现已少用。

Acid )为代表，虽然仅对形从尿中排出。

对位引入氟原子，使得此均佳。

具有抗菌谱显的抑制作用，特革兰尿路及肠性的哌嗪基团，使嗪基团能与DNA已证实喹诺酮类药得整个分促旋酶B物作用的类药物具有良好的组织渗广，对革兰氏阴性菌和阳性别是对包括绿脓杆菌在内的生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道物，其发展速度极快。

较为有代表性的药物有环丙沙星(Ciprofloxacin )、依诺沙星(Enoxacin )、培氟沙星(Pefloxacin )、氧氟沙星(Ofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、氟洛沙星(Fle roxacin)、妥舒沙星(Tosufloxacin)、斯帕沙星(Sparfloxacin) 、左氟沙星(Levofloxacin)、(Tomefloxacin)、巴罗沙星(Balofloxacin)。

妥美沙星喹诺酮类药物的构效关系:1. N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或好。

N-1位若为脂环烃取代时，其抗菌大于乙基衍生物。

与乙基体积相似的作用最好的取代基乙烯基、氟乙基抗为环丙基、而且其菌活性最抗菌活性取代最佳，若为苯取代时其2. 8位上的取代基可以为甲氧基和乙氧基时，其对活N-1由烃基，环烃基取代活性增加，其似，但抗革兰氏阳性菌活性较强。

F，其中以氟为最佳，若为甲基、乙基、基>H>甲氧基> 乙基> 乙氧基。

在1位和抗菌活性与乙基相中以乙基、氟乙基、环丙基Cl、NO 2、NH2、性贡献的顺序为甲8 位间成环状化合物时 ，产生光学异构体 ，以( S )异构体作用最强。

3. 2 位上引入取代基后活性减 弱或消失 .4. 3 位羧基和 4 位酮基为此类药物与 DNA 回旋酶 结合产生药效必不 可缺少的部分 ，将酮 基被硫酮基或亚胺基取代及 3 位羧基被其它含 有酸性基团替代时 ，活性均消失。

5. 在 5 位取代基中，以氨 基取代最佳。

其它 基团活性均减少。

6. 6位对活性的贡献顺序为F>CI>CN > NH 2 > H,6位氟的引入可使其与DAN 回旋酶的结合力增加 2~17 倍，对细菌细胞壁的穿透性增加 1~70 倍。

7. 在 7 位上引入各种取代 基均使活性增加，特别是哌嗪基可使 喹诺酮类抗菌谱扩 大，其 次为二甲胺基、甲基及卤素 。

第三节 异喹啉类及硝基呋喃类抗菌药Antibacterial Isoquinolines and Nitrofurans )异喹啉类抗菌药 代表为 氯化 小檗碱( Berbe rine chloride )，它为黄莲和 三棵针等植 物的硝基呋喃类抗菌药作用于微生物酶系统，抑制乙酰 辅酶A ，干扰微生物的糖代谢，而起抑菌作用。

此类药 物起源于对糠醛及呋喃甲酸的抗菌作用 的研究， 其典型代表药物是 呋喃唑酮( Nitrofurazolidon ) 和 呋喃妥 因 (Nitrofurantoin) 。

NitrofurazoIidon 因虽然对肠内病 源菌的有很强的抗菌活性， 其中包括各种沙门 氏菌、志贺氏菌、 变形杆菌、肠杆菌 、大肠杆 菌和霍乱弧菌。

但因口服时吸收很少， 所以 NitrofurazoIidon 只用于治疗肠道内感染。

Nitrofurantoin 对许多革兰氏阳性菌 和革兰氏阴性菌都 有抑制作用。

Nitrofurantoin 一旦口服既 迅速被吸收，但其消除速度很快，以致于在有 良好抗菌活性时，在血浆中其浓度都 不能被检测到。

但它尿中积累使其达 到治疗尿道感染的 浓度。

临床上治疗 大肠杆菌、变形杆 菌等引起的泌尿道感染。

第四节 抗结核药物 ( Tuberculostatics )抗结核药物根据化学结构分 为合成抗结核药和 抗结核抗生素。

合 成抗结核药主要包括 异烟肼( Isoniazid )、 对氨基 水杨酸( Sodium Aminosalicylate )、乙胺丁醇 (Ethambutol) 。

抗结 核抗生素主 要有氨基 糖苷类 的 链霉 素( Stre ptomycin )、 卡那 霉素( Kanamycin )、 利福 霉素 ( Rifamycins )、环丝氨 酸( Cycloserin )、紫霉素 ( Viomycin )、卷曲(卷须) 霉 素( Capreomycin )对 Isoniazid 的结构与活性关系的研究 表明， Isoniazid 具有较高的结构转 属性，仅得 到肼抗菌成分，又称盐酸黄连素。

小檗碱以三种形式(川)。

其中以季铵碱 式最稳定，多以此形式 溶于有机溶剂。

且生物利用 度低。

但在肠道中 要用于由痢疾杆菌、葡萄球 菌和链球菌引起的 副作用小、应用广 的特点，近来还发现其具有 性溶液加热或被氧化剂氧化 均可使抗菌作用消存在，即季铵碱式(I )、醇式(n)和醛式存在，可离子化，亲水性强，所以 能溶于水，难 的浓度较大，故用 于肠道感染。

因此 ，临床主 菌痢及胃肠炎。

它 具有抗菌活性强、 毒性低、 阻断 禺受体和抗心律失常的 作用。

小 檗碱在碱 失。

另外还具有生 物碱的性质。

通过对天然利福霉素及其衍 生物结构和活性关 系的研究，得出如 下规律：基上端氮上被烷基和芳基取 代物，具有抗结核活 性，基本上为 Isoniazid 与醛缩合生成腙，其 抗结核作用与 Isoniazid 一分子螯合物， 溶液变色，故配制时，应避免与 质后，分解出游离肼，使毒 气或金属离子存在时，可分 含有肼的结构，具有还原性 生成异烟酸，放出氮气。