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由于成瘾形成涉及多种复杂神经机制、转录机制、信号传导机制等,因此治疗成瘾仍是世界范围的医学难题。
近年来研究发现神经递质在成瘾形成的机制中具有重要的作用,调控其与相应受体的结合可能实现抗成瘾。
本文就神经递质在成瘾中的作用机制和相应防治药物的研究进展作一综述。
1成瘾机制中与神经递质相关的基本环节精神兴奋药物通过阻滞或逆转伏隔核多巴胺轴突终末多巴胺载体而升高伏隔核内多巴胺含量,从而刺激中等多棘C-氨基丁酸(G ABA)神经元内源性大麻素(eCBs)的释放,导致伏膈核谷氨酸和腹苍白球G A BA含量降低,减弱了对多巴胺神经元的抑制,升高伏隔核细胞外多巴胺含量,引起一系列成瘾相关症状和适应性改变[1-2]。
在中枢神经系统中,突出传递最重要的方式是神经化学传递。
突触前膜合成和释放神经递质,通过突出间隙与突触后膜上的相关受体结合而发挥其生理作用。
精神兴奋药物进入体内会导致海马、前额叶皮层、中脑腹侧被盖区及伏隔核等学习记忆相关脑区的多巴胺、谷氨酸等神经递质释放的异常变化,通过作用于相应的受体引发一系列分子事件,包括激活细胞内信号传导通路,改变神经营养因子、转录因子、即刻早期基因或染色体的结构等,并最终引起突触的可塑性,甚至神经元的形态结构发生变化,从而导致成瘾形成。
由此可通过药理学手段兴奋或阻断神经递质与其相应受体的结合而达到抗成瘾的目的。
2神经递质参与多巴胺系统相关成瘾机制及其抗成瘾治疗2.1多巴胺系统相关成瘾机制脑内多巴胺系统主要有3条通路[3]:(1)起源于黑质致密斑投射至背侧纹状体的黑质-纹状体通路,通路中的神经元退变可引起运动障碍,如帕金森病;(2)起源于腹侧背盖区终止于伏隔核的中脑边缘通路,主要调节自然和药物奖赏效应;(3)起源于腹侧背盖区而终止与前额叶皮层的中脑皮层通路,主要调节复杂认知过程。
中脑边缘通路是多种精神兴奋药物引起奖赏效应的共同通路,而神经环路之间的相互作用对成瘾的形成和维持是必需的。
许多研究显示了多巴胺在药物成瘾中的重要性:(1)包括可卡因、安非他命、阿片类、尼古丁、大麻和乙醇等几乎所有精神兴奋药物使用后伏隔核细胞外多巴胺含量均显著增加;(2)几乎所有具有成瘾性的药物无论是静脉注射或者脑内多巴胺位点局部注射,其作用均可被任意一侧多巴胺终端病变或者多巴胺受体拮抗剂阻断;(3)脑内多巴胺位点电刺激所产生的脑电刺激奖赏效应可被滥用药物增强,也可被多巴胺受体拮抗剂阻断[4]。
可卡因通过阻断多巴胺重吸收而增加细胞外多巴胺水平,阿片通过间接抑制腹侧背盖区GA BA神经元活性而升高中脑边缘多巴胺含量[5]。
前脑奖励位点多巴胺含量的增加,特别是伏隔核多巴胺水平的增加,是精神兴奋药物所致奖赏效应的关键机制,也是造成欣快感和药物滥用的主要原因,而精神兴奋药物增高伏膈核区多巴胺含量的作用是形成复吸的基础。
2.2多巴胺系统抗成瘾机制左旋四氢巴马汀(L-T H P)是一种非选择性多巴胺受体拮抗剂,它曾作为镇静止痛剂用于治疗慢性疼痛和焦虑失眠历时40年[6]。
L-T H P可能通过下丘脑弓状核和中脑中央导水管周边灰质(A RC-P AG)通路与机体的抗痛系统相联系,优先阻滞腹侧背盖区和伏隔核的D1、D2受体,加强内源性阿片肽功能,并且增强脑干下行抗痛系统的功能,抑制痛觉信息上传,从而实现镇痛作用[6]。
体内微透析发现L-T H P缓慢修复伏隔核区受损多巴胺神经元,并以突触后机制缓慢升高伏隔核多巴胺水平,呈剂量依赖性抑制可卡因诱导的奖赏效应,且由于其不与阿片受体结合而自身无成瘾性[7]。
由于L-T H P是一种提取于草本植物的物质,且其人体耐受性好,不良反应小,临床前研究结果支持L-T HP是一种具有潜在治疗价值的抗成瘾药物。
伐诺司林(G BR-12909)是一种相对起效慢、作用时间长得多巴胺载体阻断剂,也是迄今为止研究最透彻的治疗可卡因成瘾的一种多巴胺载体阻断剂[8]。
G BR-12909高亲和力结合多巴胺载体并选择性抑制多巴胺的重吸收,并且可与精神兴奋药物竞争结合多巴胺载体,从而抑制可卡因或者安非他命所致伏隔核细胞外多巴胺增多[9]。
然而在大鼠和灵长类动物模型中GBR-12909可产生类可卡因样大脑刺激奖赏增强和刺激区别效应,说明其自身具有潜在成瘾性;在人体试验Ñ期受试者中产生心脏Q T间期延长[8],这些不良反应限制了G BR-12909的进一步研究发展。
Blum等[10]发现多巴胺兴奋剂溴隐亭对多巴胺D2受体(DRD2)A1等位基因片段携带者的大脑奖赏效应作用强于A2等位基因携带者。
这可能与前者的D2受体明显少于后者有关。
DRD2A1等位基因在合成多巴胺的最后一步增强纹状体L-氨基酸脱羧酶活性,应对受体低密度的不良作用。
基于此原理提出/限制扩增治疗复吸方案(DA RT)0,而D AR T方案对DRD2A1等位基因携带者的治疗依从性明显更好。
3乙酰胆碱受体相关成瘾机制及其抗成瘾治疗缰核复合体参与包括伤害感受、睡眠周期、运动、焦虑相关反应、情绪调节、学习和记忆等各种行为。
在人类和猿类中缰核由负性奖励或正性奖励缺失所激活。
当大鼠所期望的奖赏被抑制,外侧缰核受刺激从而抑制多巴胺神经元活性[11]。
缰核-脑脚间核通路与腹侧背盖区的伏隔核有直接或者间接的联系,而中脑边缘和缰核-脑脚间核通路有效的相互作用可能是依赖于这些联系,从而共同调节精神兴奋药物的奖赏效应和中枢化学效应[12]。