EpiDerm™ Skin Model
药物经皮吸收动力学
T. Higuchi 式 （1960年） J = dQ/dt = KCvDA/L = APCv J : 药物皮肤透过速度 Q : 时间 t 时药物累积透过量
Diclofenac permated (μg/cm )
Q = APCvt
J = 10.6μg/cm2/h t lag = 3.2 h
Target tissue Bile Liver Portal vein
Enterocyte Small intestine Kidney
Drug Metabolite
Processes that decrease drug delivery to targets Processes that enhance drug delivery to targets
经皮给药制剂的局限性
不适合与剂量大对皮肤产生刺激的药物 只适用于分子量小、极性适中的药物 起效较慢，不适合要求起效快的药物 吸收个体差异较大
皮肤的基本结构
成人皮肤表面积1.7m2 、皮肤中循环的血液量为全血液的1/3 。
经皮吸收路径
毛 表皮
基质中的药物释放
经角质层路径 经附属器路径
细胞间质
血管 真皮 毛嚢 神经 皮下组织
Skin Plasma Muscle
血中雌二醇浓度经时曲线
80 Mean Serum Estradiol Concentration (pg/mL) 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 Time (Hours) 16 20 24 1st dose (Day 0) 8th dose (Day 7)
吲哚美辛贴剂经皮给药和吲哚美辛溶液 口服给药后血药浓度经时曲线比较
皮肤、血液和肌肉中吲哚美辛浓度
140 Concentration(μg/ml or μg/g) 120 100 80 60 40 20 0 2 8 Time(h) 24 48
Contration (μg/ml or μg/g) 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 2 8 24 Time(h) 48
经皮药物传递系统 的现状与发展展望
方亮
沈阳药科大学 药剂学教研室
TDDS的基础知识 TDDS的发展概况 本研究室实验概况
TDDS的基础知识
The Long Road to a New Drug
副作用 降低到 最小 最大限 度地发 挥疗效
安全性
有用性
最大限度 地为患者 提供方便
有效性
制剂设计
32℃ Water In
Abdominal skin 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 0 5 10
（2）中药经皮给药制剂的发展
经皮给药源于中国，历史悠久，品种繁多; 在公元1300年前甲骨文中就有中药经皮给 药的最早文字记载.
经皮给药系统的优点
避免肝脏的受过效应和胃肠因素的干扰 避免药物对胃肠道的副作用 长时间维持恒定的血药浓度，避免峰谷现 象，降低毒副反应 减少给药次数，提高患者用药依从性 特别适合于婴儿、 老人或不宜口服的患者 使用方便，患者可以自主用药 发现副作用时，可随时中断给药
Prodrug
Chemical Potential Ion pair / coacervates Eutectic Systems
Barry B.W. Eur J Phram Sci, 14: 101-114, 2001
药物经皮吸收促进方法
化学促渗法：促进剂（Permeation Enhancer） 生物化学促渗法：前药（Prodrug） 物理的促進法： 离子导入（Iontophoresis） 电致空（Electrophoresis） 超生波导入（Sonophoresis） 微针（Microneedle） 其他促渗法： 脂质体(Liposomes) 微乳(Microemulsions) 无针注射器： Powder jector
药物传递系统的发展现状
京都大学药学院 桥田 充 教授
经皮给药系统？
经皮给药系统 经皮治疗系统
Transdermal Drug delivery system, TDDS Transdermal therapeutic system, TTS
是指药物以一定的速率通过皮肤经毛 细血管吸收进入体循环产生药效的一 类制剂。
口服制剂和注射剂是理想的？
再也不想打针 !
Why not? 对胃肠道引起副作用 由于肝代谢引起的BA的降低 容易受食物的影响 大分子药物很难吸收 幼儿和老年人服用困难
Why not? 由于高初始浓度引起副作用 容易感染 需要特别训练的医护人员 注射时伴随着疼痛 容易引起安全问题
适时适量地传递药物的「药物特快传递」
血液流速：甾体类药物 代谢：表皮和真皮中的酶（酯酶）
剂形因素
基质：基质中药物释放性不同 药物与溶剂的亲和性： 亲和性 透过性
基质的pH： 酸性或碱性药物的解离 分子型＞离子型 剂形：溶液＞软膏＞贴剂 吸收促进剂：
药物因素
分子量：500 Da 以下（增加100 Da， 透过速度减少1/5） 脂溶性：分配系数 log Poct 1-2 最佳 融点：200ºC 以下（上升100ºC ，透过速度减少1/5 ） 氢键结合基团：2 个以下（胺基、羟基、卤素） 皮肤结合性：碱性药物延缓吸收，酸性药物影响 反应性：无刺激性，无过敏性，非代谢性
1日剂量：20mg 以下 分子量：500 Da 以下（增加100 Da， 透过速度减少1/5） 脂溶性：分配系数 log Poct 1-2 最佳 融点：200ºC 以下（上升100ºC ，透过速度减少1/5 ） 氢键结合基团：2 个以下（胺基、羟基、卤素） 皮肤结合性：碱性药物延缓吸收，酸性药物影响 反应性：无刺激性，无过敏性，非代谢性 临床上必要性：需要长期给药，减轻非靶部位的副作用
21世紀药品开发中最引人注目领域之一 只要贴在皮肤就可以发挥全身疗效 最大的特点在于考虑患者的用药简便性
ALZA D-TRANS® ALZA Corporation
東亜栄養/山之内
久光製薬
经皮给药系统的发展历程
（1）化学药品TDDS的发展
20世纪70年代是实验和发明时期; 20世纪80年代是商品化时期; 20世纪90年代是稳定发展期.
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2
K ： 基质和皮肤间药物分配系数 Cv ： 基质中药物浓度 D ： 皮肤中药物扩散系数 L ： 皮肤厚度 P ： 药物透过系数
Q = 10.549 t - 33.866
R2 = 0.997
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12
Time (h)
Overcome Skin Barrier
Stratum corneum
Viable Epidermis
Dermis
Subdermal Tissue
Structure of the Skin
Enhancement Strategies
OPTIMISING TRANSDERMAL DRUG DELIVERY
ng/mL 2.0 妥洛特罗贴剂 1.5 血 中 1.0 药 物 浓 0.5 度 0 4 8 12
n=6 mean ±SE 取下贴剂
儿童 成人 取下贴剂 20 24 28 32 36 时间 48(h)
血药浓度曲线
累积透过量（相对于投药量的％）
去角质层皮肤
正常皮肤 時間 （hr）
豚鼠正常皮肤和去角质层皮肤的6巯基嘌呤的透过量（均值±标准差） （瀬崎 仁編 医薬品の開発 第１3巻， 薬物送達法，p.109, 広川書店1989）
卧式扩散池
32℃ Water Out
Receiver Side
Cell Volume: 2.5 ml Effective Surface Area: 0.95 cm2
Star-head magnetic stirrer PBS(pH7.4)
Donor Side Drug Suteractions Vesicles & Particles Liposomes High velocity paryicles Horny Layer Modified Hydration Chemical Ehancers Horny Layer Bypaseed / Remoned Microneedle Arry Ablation Follicular Delivery Electrically Assisted Methods Phonophoresis Iontophoresis Electroportion Magnetophoresis Photomechanic al Wave
TDDS的分类
Single-layer Drug-in-Adhesive
Multi-layer Drug-in-Adhesive
Reservoir
Matrix
贴剂的生产工艺
Special materials require customized processes and a lot of knowhow in patch production.
经皮吸收促进剂
亚砜类: 二甲基亚砜 DMSO 醇类：乙醇、异丙醇 多元醇类：丙二醇 脂肪酸类：油酸、月桂酸 脂肪酸酯类：肉豆蔻酸异丙酯 IPM、乳酸月桂酯 萜类： l-薄荷醇、d-柠檬烯 吡咯烷酮类：N－甲基－２－吡咯 NMP 氮酮类：月桂氮酮 Azone
经皮给药系统的设计
适合于开发TDDS的药物性质
口服药物
特快传递：把物品在 制定的时间内输送到 个人住宅 DDS ：比喻为把药物 适时适量精确地输送 到体内作用部位的 「药物特快传递」