学习交流PPT
3
概述
• 肝脏毒理学：利用毒理学的基本原理和方法，研究 外源化学物对肝脏的损害作用及其机制的学科。
• 化学性肝损害：化学物引起的各种急性和慢性肝损 害。
短期暴露：肝细胞内脂质蓄积 肝细胞坏死 肝胆功能障碍
长期暴露： 肝硬化 瘤样改变
学习交流PPT
4
第一节 肝脏作为毒作用靶器官
肝脏作为毒作用靶器官的原因
凝血酶原等蛋白 • 3. 物质和能量的代谢 • 4. 解毒和吞噬防御功能 • 5. 造血功能
学习交流PPT
8
二、常见的肝毒物
• 1.体质依赖性肝毒物
主要为药物 特点： 特异体质，无剂量依赖性，不能复制动物模型
• 2. 真性肝毒物 • 特点：剂量-反应（效应）关系，能复制动物模型
• 直接肝毒物：CCl4、氯仿 • 间接肝毒物：黄曲霉毒素、乙醇
学习交流PPT
9
人类肝脏蛋白质组学（HLPP）
DNA 遗传信息载体
RNA
蛋白质 功能执行体
基因组
生物体所拥有的 全套染色体上
全部基因
转录组
一种细胞、组织 或生物体所对的
全套mRNA
蛋白质组
一种细胞、组织 或生物体所对的
全套蛋白质
学习交流PPT
10
第二节 肝对外源化学物的毒性反应与机制
根据损伤发生的快慢
特殊的解剖位置
组织结构
生理生化特性
学习交流PPT
5
• 肝的基本单位： • 肝小叶： • 肝腺泡：带氧浓度、胆盐、酶分布及活性不同 • Ⅰ带 • Ⅱ带 • Ⅲ带
学习交流PPT
6
肝腺泡
Ⅰ带
Ⅱ带
Ⅲ带
氧浓度较高 富含线粒体 谷胱甘肽
处于中间状态
氧浓度较低
细胞色素 P450含量 高
学习交流PPT
7
• （二）肝脏细胞 • （三）肝脏生理生化功能 • 1. 分泌胆汁，促进脂肪和脂质的消化和吸收 • 2. 具有内分泌作用，合成清蛋白、纤维蛋白原、
• ②激活Ito细胞，胶原合成增多 • ③肝星形细胞被活化，导致细胞外基质合成增多，收
缩力增强，纤维化介质分泌。
学习交流PPT
20
六、肝癌变
• 毒性机制： • ①毒物及其代谢产物对生物大分子（DNA）造成损
害 • ②与生物大分子共价结合 • ③活化肝细胞癌基因 • ④抑制肝细胞抑癌基因
学习交流PPT
21
第三节 肝损害所致的生物功能障碍
• 一、物质代谢障碍 • （一）营养物质代谢功能障碍
• 1.肝糖原贮备量明显减少，肝糖原分解为葡萄糖的功能发生 障碍，机体血糖降低，机体供能不足。
• 2.脂肪代谢障碍 • 3. 清蛋白合成障碍 • 4.氨基酸代谢障碍
• （二）化学毒物解毒功能障碍
学习交流PPT
22
产生黄疸 • 胆红素从尿液排出，尿液黄色或深褐色 • 评价胆道排泄功能：磺溴酞钠
学习交流PPT
17
三、胆汁淤积
• 毒性机制： • ①损伤肝细胞膜的功能 • ②胆管壁上皮细胞通透性降低，使胆汁流降低，发
生胆汁淤积 • ③化学物在胆管内沉淀，胆栓形成，阻塞胆管，胆
汁排泄障碍，胆汁淤积。
学习交流PPT
18
1ห้องสมุดไป่ตู้
急性肝损害：
肝细胞坏死、 脂肪变性、 胆汁淤积
2
慢性肝损害：
肝纤维化、 肝硬化、 癌变
学习交流PPT
11
一、肝细胞死亡
细胞死亡
细胞坏死：
细胞肿胀，渗漏， 核崩溃，细胞膜 破裂，炎症, 仅涉及分散的单 个细胞
细胞凋亡：
细胞收缩，核片 段化，凋亡小体 形成，无炎症.， 坏死影响肝小叶 的大部分区域
学习交流PPT
• 毒性机制：
• ①脂肪酸氧化减少 • ②甘油三酯合成增加 • ③运脂蛋白合成减少 • ④肝外游离脂肪酸入肝过多
学习交流PPT
16
三、胆汁淤积
• 表现： • 胆汁形成减少，胆汁分泌与排泄受阻 • 胆小管肿胀，胆栓形成，肝细胞肿胀、死亡和炎症 • 血清中胆盐和胆红素含量增加 • 胆红素在胆道排泄受阻时，可在皮肤和眼睛沉积，
12
图5 中毒组海马中期凋亡神经元 （×10000）：神经元固缩，细 胞核染色质浓聚，电子密度明显 增高，胞浆细胞器浓聚。病理改 变程度与治疗组基本相同。
图7中毒组大鼠海马胀亡神经 元（×10000）：胞体明显肿 胀，线粒体肿胀，嵴模糊，胞 浆明显空泡化。
学习交流PPT
13
一、肝细胞死亡
毒性机制：
①毒物产生自由基 肝细胞膜脂质过氧化 通透性增加 细胞死亡
②毒物/代谢产物与生物大分子共价结合
③毒物损伤线粒体 影响细胞呼吸链中酶蛋白的合成，细 胞内呼吸停止 细胞死亡
④毒物致使细胞骨架损伤 细胞膜通透性改变
钙稳态失调 肝细胞死亡
学习交流PPT
14
二、脂肪变性
脂肪肝
学习交流PPT
脂滴
15
二、脂肪变性
肝脏毒理学
学习交流PPT
1
背景资料
• 我国是肝病大国，以河北为例，以往，乙肝的发生率 达到4％，而现在仅为0.3％，而脂肪肝、酒精肝、药肝 和肝硬化等其他肝脏疾病的发病率同比却攀升了17.8％， 达到5000万人，已经成为威胁我国人民生命健康的又 一严重社会问题。
• 有报道表明,在持续饮酒 10-20 年的人群中,酒精性肝纤
四、肝窦状隙损害
• 毒性机制： • ①毒物导致肝窦扩张，窦状隙阻塞，导致肝脏充血 • ②毒物对窦状隙上皮细胞壁进行性损害，导致其屏
障功能丧失，肝窦间隙充血，出现紫癜性肝炎。
学习交流PPT
19
五、肝纤维化与肝硬化
• 表现：广泛的纤维组织蓄积 • 特点：致命性和不可逆性 • 毒性机制：
• ①肝细胞坏死后，细胞被分解、吸收，成纤维细胞增 生，合成胶原增多，胶原沉积形成纤维化
维化的发病率为 20%。有关统计显示，60％的嗜酒者
患有脂肪肝；30%的酒精性脂肪肝可生成肝纤维化；10
％以上可转化为肝硬化。
学习交流PPT
2
• 以往脂肪肝、酒精肝常见于发达国家，此病在我国的 患病率迅速攀升，与近些年我国人民生活水平的提高， 饮食结构中高脂、高糖的大量摄入有极大关系。
• 肝病是一种几乎肆虐了大半个地球的人类公敌。我国 和大多数亚洲国家一样是个肝脏病多发国，有超过1亿 人患肝病。目前，全球仍以每年新增肝炎病患者约 5000万人的速度递增。其中我国一年约有2000万人新 感染上各类肝病，全国一年所花费的防治经费高达1千 亿元以上。
• 二、凝血功能障碍 • 1. 凝血因子合成减少 • 2. 清除纤溶酶能力降低，纤溶亢进 • 3. 抗纤溶酶活性减少
学习交流PPT
23
• 三、免疫功能障碍
• （一）病原微生物感染
库普弗细胞吞噬能力下降