酪氨酸激酶异常活化在恶性血液病发病中的作用(1)】蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase, PTK）在调节细胞生长、活化和分化的信号转导中起着重的作用。
基因突变（多半由染色体移位）或者激酶的过度表达可使PTK活力异常增高，并介导异常的信号转导途径，在多种恶性血液病的发生发展中起着主的作用。
在慢性骨髓增殖性疾病（CMPD）、急性髓性白血病（AML）和间变性大细胞淋巴瘤的发病中，均存在着PTK的异常活化。
进一步研究PTK相关的恶性血液病的发病机理，可以加快特异性的分子靶向治疗的研究进展。
【关键词】酪氨酸激酶恶性血液病；基因突变Abnormal Activation of Tyrosine Kinases and Its Role in the Pathogenesis of Hematological Malignancies ——ReviewAbstractProtein tyrosine kinases are key participants in signal transduction pathways that regulate cellular growth, activation and differentiation. Aberrant PTK activity resulting from gene mutation (often accompanying chromosome translocation) or overexpression of these enzymes plays an etiologic role in several clonal hematopoietic malignancies. Other than the causative effect of PTK product of the bcr/abl fusion gene on chronic myelogenous leukemia (CML), more evidence suggests that mutated tyrosine kinases are pivotal in the pathogenesis of most of other chronic myeloproliferative disorders, such as chronic myelomonocytic leukemia (CMML) and hypereosinophilic syndrome (HES). And the exciting results in several dependent groups in 2005 showed that a single nucleotide JAK2 somatic mutation(JAK2V617F mutation) was found to be involved in the pathogenesis of polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET) and chronic idiopathic myelofibrosis (CIMF). In the leukogenesis of acute myeloid leukemias (AML), the losing of the control of the proliferation of hematopoietic progenitor cells was principally the results of the aberrant PTK activity, such as FLT3 and C kit overexpression. It works together with the loss of function mutation genes in promoting progenitor cell differentiation to confer AML's phenotypes. These upregulated PTK molecules represent attractive disease specifictargets, to which a new class of therapeutic agents are being developed. This review focuses on abnormal tyrosine kinases that have been involved in the pathogenesis of hematopoietic malignancies.Key wordsprotein tyrosine kinase; hematopoietic malignancy; gene mutation蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase, PTK）活力增高，介导的异常的信号转导途径在多种恶性血液病的发生发展中起着主的作用［1］。
造血干细胞水平PTK相关基因的活化性突变，引起配体非依赖性信号途径活化，从而使细胞呈现生长因子非依赖性生长，即恶性转化。
基因突变通常由染色体移位引发PTK的异常活化，如bcr/abl融合基因与慢性髓性白血病(CML)发病的因果关系；另外，基因突变也可以由PTK本身不同结构域基因突变导致抑制其活化的基因缺失而引发，如FLT3内部串联重复与急性髓性白血病（AML）的关系。
现按病种分述如下。
PTK突变与慢性骨髓增殖性疾病（CMPD）STI571研究的成功，使得PTK在其他恶性血液病发病中所起的作用引起空前的关注。
PTK异常活化介导肿瘤性信号转导途径，已经在部分的慢性骨髓增殖性疾病(CMPD)中得以阐明。
除了bcr/abl融合基因与慢性髓性白血病这一已为人们熟知的例子外，CMPD中越来越多的PTK相关的异常信号转导被发现，近期JAK2基因突变在真性红细胞增多症等CMPD发病中的作用更是引起广泛关注。
Ph染色体是CML的特殊标记，bcr/abl融合基因由９和22号染色体相互易位形成，其中abl基因编码一个非受体型PTK。
由于位于22号染色体上的bcr基因断裂位置的不同，形成3种不同长度的bcr/abl融合基因，并相应地形成3种不同分子量的蛋白产物。
最常见的是P210BCR ABL，它见于95%的CML患者和1/3的Ph阳性的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者；P190BCR ABL 见于其余2/3的Ph阳性ALL患者；P230BCR ABL见于Ph阳性的慢性中性粒细胞白血病（CNL）患者。
P210BCR ABL 和P190BCR ABL的PTK活力明显高于正常的ABL蛋白产物。
单是bcr abl融合基因产物就足以使实验动物发生CML样的骨髓增殖性疾病。
例如，小鼠接受P210BCR ABL 转染的骨髓细胞后，在造血重建过程中发生骨髓增殖性疾病。
P190BCR ABL转染胚胎干细胞也可引起小鼠发生类似的病变。
TEL PDGFRβ融合基因与慢性粒单细胞白血病（CMML）血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）属于Ⅲ型受体型PTK。
当与其配体血小板衍生生长因子（PDGF）结合时，受体形成二聚体并相应自磷酸化，将信号逐级传递下去，促进细胞增殖。
Golub等1994年首先发现在少数CMML患者有染色体t(5;12)改变，形成TEL PDGFRβ融合基因。
这一融合将TEL基因序列与PDGFRβ基因上PTK 序列的跨膜部分连接起来，临床上无一例外地见于慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
自此以后，陆续发现了多种累及PDGFRβ基因的其他染色体移位形式，如： HIP1PDGFRβ、H4PDGFRβ和MIN PDGFRβ等。
已经证实，TEL PDGFRβ可使小鼠Ba/F3细胞由细胞因子依赖性转化为非依赖性，体内实验证明TEL PDGFRβ可使正常细胞发生恶性变。
FIP1L1PDGFRα融合基因与高嗜酸细胞综合征（HES）PDGFRα位于人第4号染色体的长臂（4q12）,由1089个氨基酸组成，593954位属于酪氨酸激酶区，也是Ⅲ型受体型PTK。
与PDGFRβ共用配体。
HES发病中存在PTK的突变，其发现过程颇具戏剧性。
2001年STI571用于CML的治疗取得重大的进展，有1名8年病程的HES患者试用了STI571，每天仅仅用100 mg，结果4周后嗜酸细胞完全消失。
1年后Gleich 等报道，5例HES中4例患者对小剂量STI571有反应，维持治疗阶段每周仅需200 mg。
Cools等［2］对这些现象开始了深入的研究，在1组16例患者的研究系列中，他们发现有1例患者存在染色体t(1;4)改变，并发现PDGFRα与一个此前未定性的基因发生了融合，后命名为FIP1L1基因，但这只是一个特例。
在这组患者中常规染色体检查正常的患者中还有8例存在α融合基因。
其实α融合基因的形成与大多数PTK突变的产生方式不同，它并非染色体移位所致，而是4号染色体长臂1区2带处发生了一段800 kb长的基因缺失，常规染色体显带技术无法分辨,首例识别出的患者因为恰巧有其他染色体移位而引起重视。
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α融合基因导致HES的确切机理尚未阐明，推测其与其他基因融合致PTK活化的情况类似。
α的融合，使得PDGFRα激酶发生结构性活化，使得信号转导途径下游的分子活化。
体外实验中，用该融合基因转染Ba/F3细胞株，细胞发生细胞因子非依赖性生长。
JAKA2基因突变与真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和特发性骨髓纤维化(IMF)JAK家族在细胞因子信号转导的初始步骤中起着至关紧的作用。
JAK家族包括4个成员： TYK2、JAK1、JAK2、JAK3，其中JAK2为非受体型PTK，位于9号染色体（9p24），在造血调节中起着重的作用。
其下游STAT 家族是一种能与DNA结合的蛋白家族,与JAK磷酸化信号通路偶联,发挥转录调控作用。
它能把细胞外信号与基因表达调控直接联系起来，启动相应基因的转录和表达,完成细胞因子受体（如EPO受体和TOP受体）介导的信号转导过程,发生细胞增殖的效应。
2005年几个不同的研究小组几乎同时报道了有关JAK2基因突变在CMPD发病中的作用［3－5］。