– 该因素与药物的吸收、转运、分布、代谢和 消除等密切相关
口服 抗疟药
人体 胃肠道粘膜
血流
红细胞膜
疟原虫 体内
疟原虫 细胞膜
2.药物的药效学时相
依赖于药物与生物靶点的特异性结合， 即药物的特定的化学结构
– 空间互补性(空间形状互补性) – 结合点的化学键合(作用力匹配性)
药物与靶点的空间互补性与作用力匹配性
3. 以离子通道为靶点
带电荷的离子由离子通道出入细胞，不 断运动、传输信息，构成了生命过程的 重要组成部分
离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进 出细胞的量，进而调节相应的生理功能
用于疾病的治疗
钾离子通道
HOOC OH Sugar
HO HOOC Sugar
OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO
拉贝洛尔
醋丁洛尔 肼作屈用嗪 于血管平
氯吡格雷
用正辛醇作有机相
曾用苯、氯仿作非水相测定分配系数 目前广泛采用正辛醇
– 可与药物分子形成氢键，其性能近似于 生物膜
– 化学性质稳定 – 本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度
与水溶性相关的化学结构
1）分子的极性和所含的极性基团 2）形成氢键的能力 3）晶格能等等有关
与脂溶性相关的化学结构
磺胺药物的抑菌与解离常数
pKa值约为7，在血液中，离子型和分子 型各占一半时，其最低有效浓度较低
喹诺酮类抗菌药环丙沙星(ciprofloxacin) 是两性化合物
在胃肠不同阶段，有不同的解离形式
在pH 4.0时，烷氨基和羧基均被离子化；在pH
1.0~3.5时，只有烷氨基团离子化。
酮（中性）
第二章 药物构效关系
Quantitative Structure Activity Relationship for Drug
主要内容
药物作用的体内过程 药物的动力学时相 药物的药效学时相
第一节 药物作用的体内过程
一、药物在体内的作用过程
转运 组织 分布
药物
肌肉或皮下注射
静脉注射
消化道 肝
课程内容
第1章 绪论 第2章 药物构效关系 第3章 药物代谢 第4章 新药设计与研究 第5章 中枢神经系统药物 第6章 外周神经系统药物 第7章 循环系统药物 第8章 消化系统药物 第9章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 第10章 抗肿瘤药物 第11章 抗生素 第12章 化学治疗药 第13章 利尿药和口服降血糖药 第14章 激素
用途
M 型乙酰胆碱受体
氯贝胆碱Байду номын сангаас
激动
M 型乙酰胆碱受体
异丙基阿托品
拮抗
肾上腺素能受体β1
阿替洛尔
拮抗
肾上腺素能受体α2
可乐定（氯压定）
激动
肾上腺素能受体β1 /β2 普萘洛尔（心得安）
拮抗
肾上腺素能受体α1
特拉唑嗪
拮抗
肾上腺素能受体β2
沙丁胺醇（舒喘灵）
激动
肾上腺素能受体α1 /β1 /β2
卡维地洛
拮抗
血液 药物 [游离型]≒[结合型]
蛋白结合
疗效作用部位 （靶点）
治疗作用
副作用部位 （靶点）
副作用
吸收
胃肠道、皮下、 肌肉等部位
代谢
排泄
重吸收
消除 肾、胆汁、 肾 小 管 、 肺等部位 肠肝循环
1.药物的动力学时相
药物到达作用部位的浓度，即药物必须 以一定的浓度到达作用部位，才能产生 应有的药效
水中
脂溶性
– 药物要通过脂质的生物膜 – 生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的
外膜等
二、影响因素
1.脂水分配系数的影响
过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成 吸收过程的限速步骤
不利于药物的吸收
药物口服吸收的示意
(1) 脂水分配系数
表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小
化合物在互不混溶的非水相和水相中分 配平衡后，在非水相中的浓度Co和水相 中的浓度Cw的比值为脂水分配系数P
K+通道的拮抗剂：磺酰脲类药物甲苯磺 丁脲、格列本脲、砒磺环己脲，治疗II型 糖尿病
缬沙坦
缬沙坦
血管紧张素II
酚妥拉明
受体厄拮贝抗沙剂坦 吗N多O明供体药物
作用于酚苄α肾明 上 腺素受体的药
硝酸甘油
氟H伐M他G丁-CoA还
可乐定 物 特拉唑嗪
阿托伐他汀
原酶抑制剂
洛伐他丁
普萘洛尔
噻吗洛尔
β-受体阻滞剂
也称药物靶点(标)
已发现的药物靶点
总数近480个
– 不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点
靶点种类
– 受体、酶、离子通道、核酸
受体靶点占绝大多数
未知 核酸 离子通道
受体
酶
1.以受体及受体亚型为靶点
肾上腺能受体：α1、α2、βl、β2、β3亚型 多巴胺受体：Dl、D2、D3、D4、D5亚型 阿片受体：μ、κ、σ、δ、ε亚型 组胺受体：H1、H2、H3亚型 5-羟色胺受体：5-HT1A/1F、 5-HT1B、 5-HT2A/2C、
通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞 后，在膜内的水介质中解离成离子型，以 离子型起作用。
故药物应有适宜的解离度
(1)计算公式
弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与分 子的比率由酸的解离常数（pKa值）和体液介 质的pH值决定
根据解离常数可计算出药物在体液中离子型与 分子型的比率
(眼房水)
SUBSTRATE
BLOCKED
ENZYME
ENZYME
常见与酶有关的药物
酶
血管紧张素转化酶（ACE） HMG-CoA 还原酶
环氧化酶-2（COX2） 芳构化酶
二氢叶酸还原酶 二氢叶酸合成酶
β-内酰胺酶
药物
卡托普利 洛伐他丁 阿斯匹林 氨鲁米特 甲氧苄啶 磺胺甲基异噁唑 舒巴坦
用途
降血压 降血脂 抗炎 乳腺癌 抗菌 抗菌 消炎
酶与底物的 空间互补性
狄布卡因和受体 的作用力匹配性
第二节 药物的动力学时相
一、含义 决定药物活性的因素之一是其到达作用
部位的浓度
– 必须通过生物膜和体液转运 – 通过能力由药物的理化性质及其分子结构
决定
体液和生物膜
水溶性
– 体液、血液和细胞浆液都是水溶液 – 药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在
药物
丁丙诺啡 阿芬他尼
吗啡 催产素 米索前列醇 奥曲肽 胰岛素 雌二醇 他莫昔芬 雷洛昔芬 米非司酮
激动或抑制
激动 激动 激动 激动 激动 激动 激动 激动 拮抗 拮抗 拮抗
用途
中枢镇痛 中枢镇痛 中枢镇痛
分娩 胃肠道溃疡
肿瘤 降血糖 性激素 肿瘤 骨质疏松 抗早孕
2. 以酶为靶点
血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、肾 素抑制剂：降压药
血管紧张素受体 AT1
氯沙坦
拮抗
血管紧张素受体 AT1
依普沙坦
拮抗
胃肠道痉挛 支气管哮喘 心律失常
高血压 心律失常 高血压 支气管哮喘 高血压 高血压 高血压
常见与受体有关的药物
受体
降钙素受体 多巴胺受体 D2 促性腺激素释放因子受体 组胺受体 H1 组胺受体 H2 5-羟色胺受体 5-HT3 5-羟色胺受体 5-HT4 5-羟色胺受体 5-HT1B 5-羟色胺受体 5-HT2A/2C
OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO OH HO
Sugar HOOC OH
Sugar HO HOOC
Na+、 Ca2+离子通道药物
Na+通道激活剂：生物碱葵芦碱I、动物毒素海 葵毒素等，能引起Na+通道开启
Na+通道阻滞剂：结构中具有胍基正离子的河 豚毒素，能阻断Na+通道
白三烯受体
药物
降钙素 氟哌啶醇 戈那瑞林 茶苯海明 雷尼替丁 利坦色林 莫沙必利 曲唑酮 氯氮平 普仑司特
激动或抑制
用途
激动
骨质疏松
拮抗
精神病
拮抗
肿瘤
拮抗
晕动症
拮抗
胃肠道溃疡
拮抗
止吐药
激动 胃肠运动障碍
激动
抑郁症
拮抗
精神病
过敏、哮喘
常见与受体有关的药物
受体
阿片受体κ 阿片受体κ 阿片受体µ 催产素受体 前列腺素受体 抑生长素受体 胰岛素受体 雌激素受体 雌激素受体 雌激素受体 孕激素受体
5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6亚型
受体
Messenger
Receptor
Cell Membrane
Cell
受体
Messenger
Receptor
Cell Membrane
Cell
Cell
Receptor
Membrane
Cell Messenger
常见与受体有关的药物
受体
药物
激动或抑制
(脐带血) (脑脊髓液) (十二指肠) (粪便) (回肠)
(肠)
(唾液) (精液)
(鼻液) (前列腺液)
(汗液)
(绝经前) (绝经后)
(2)应用
根据解离常数可计算出药物在胃液和肠 液中离子型与分子型的比率
①解离常数影响药吸收
a.弱酸性药物在胃中的吸收
在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型， 易在胃中吸收
卤素（中性） O
羧酸（酸性）
F 芳胺（弱碱性）
COOH
N HN
N 芳胺（弱碱性）
烃基胺（碱性）
O
F
COOH
HN H
N
N
胃 （ pH1.0- 3.5 ）