非新生儿破伤风的免疫预防（2020完整版）
破伤风是疫苗可预防疾病中唯一的非传染性疾病[1]，其致病菌为破伤风梭菌。

破伤风梭菌及其芽胞广泛分布于土壤和多种动物的肠道内容物中[2]，暴露常常难以避免。

无菌技术、新法接生、疫苗接种等措施推广普及之后，新生儿破伤风已得到有效控制，很多国家已经达到世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的消除标准（每个社区或相似的行政管理单位每1 000名活产婴儿中新生儿破伤风年发生数少于1例）。

但是，非新生儿破伤风仍是严峻的公共卫生问题[3]。

根据WHO和联合国儿童基金会联合发布的数据显示，2016年，全球报告约13 500例破伤风，其中非新生儿病例占85%，这个数据很可能还低估了其发生水平[4]。

我国将新生儿破伤风列为法定传染病，监测数据表明，2012年我国达到WHO新生儿破伤风消除目标[3]。

但我国仍缺乏非新生儿破伤风流行病学监测和报告体系，发病情况尚不明了。

另一方面，国内临床对非新生儿破伤风认识水平和警惕性差，容易误诊漏诊[5]，选择预防措施时囿于经验和传统，免疫制剂选择极不规范，亟待提高认识。

为此，国家卫生健康委办公厅2019年10月31日印发了非新生儿破伤风诊疗规范（2019年版），规范包含重要附件——外伤后破伤风疫苗和被动免疫制剂使用指南（2019年版）[5]，临床医生应予以重视。

一、破伤风发生机制
当破伤风梭菌的芽胞侵入人体组织，在缺氧环境中发育为增殖体，产生破伤风溶血毒素和破伤风痉挛毒素，后者属于神经毒素，是引起破伤风临床表现的主要致病物质。

破伤风痉挛毒素在伤口中产生并迅速与神经组织结合，引起典型的麻痹与强直性痉挛[2]。

非新生儿破伤风常与无感染表现的穿刺伤有关[2]。

引起非新生儿破伤风的各种损伤中，急性创伤尤其刺伤和撕裂伤占47%~82%[1]。

烧伤、开放性骨折、皮肤擦伤及表皮脱落也与破伤风发生有关。

历史上，破伤风往往是战争创伤导致的严重后果。

近些年，破伤风大规模集中暴发多出现在自然灾害（如印度尼西亚2004年海啸和2006年地震）所造成的大规模伤亡之后。

破伤风也见于多种非外伤的情况，包括慢性皮肤溃疡、脓肿、坏疽、口腔感染、昆虫和动物叮咬，以及癌症。

在南亚地区和非洲各国，中耳炎也是小儿破伤风的常见病因，可占儿童破伤风病例的一半。

注射毒品也是引起破伤风的高危因素，在破伤风病例中可占15%~89%。

在不洁分娩和流产比较普遍的地区，孕产妇破伤风可能是孕产妇死亡的原因，占比可达5%。

传统的包皮环切术、打耳洞、文身、身体穿刺、宗教仪式中皮肤划痕等都与破伤风有关[2]。

但有些病例的感染入口并不清楚，当破伤风症状出现的时候，可能根本就查不到伤口[4]。

二、非新生儿破伤风临床表现及诊断
非新生儿破伤风的潜伏期多数为3~21 d，可短至1 d内，偶有病例可长至半年以上[5]。

临床表现形式有3种类型:（1）全身型破伤风：全身型破伤风是最普遍和最严重的类型，病例之间临床病程差异很大，通常在开始1~4周表现强烈，随后逐渐减弱。

其主要临床表现为全身肌肉疼痛性痉挛，逐渐发展可出现张口困难、苦笑面容，以致牙关紧闭，进一步加重可表现为颈僵硬、角弓反张、板状腹等。

因呼吸肌收缩和(或)声门、咽肌收缩可分别导致周期性呼吸暂停和(或)上气道梗阻、吞咽困难[5]。

痉挛发作时患者神志清楚。

全身性破伤风病死率为25%~70%，在高龄老年人中病死率接近100%。

在重症监护情况下，病死率可降至10%~20%[1]。

（2）局部型破伤风：较为少见，可发展为全身型破伤风。

主要表现为伤口附近区域的单个肢体或身体某一部位发生强直性和痉挛性肌肉收缩。

（3）头部型破伤风：属于特殊的局部型破伤风，是破伤风的稀有表现形式。

通常与头面部创伤，特别是面部神经分布区与眼眶部位的创伤及慢性中耳炎有关[1]。

此类患者可能出现吞咽困难和颅神经麻痹表现，常伴有牙关紧闭。

非新生儿破伤风诊断主要依据是典型的症状和病史，需至少有以下两项表现之一：（1）牙关紧闭或苦笑面容；（2）疼痛性肌肉痉挛。

诊断有疑问的病例可采用压舌板试验[5]。

外伤史等风险因素不是破伤风诊断的必要条件。

破伤风患者采用伤口直接涂片镜检和病菌分离培养的阳性率很低，故一般不进行病原学检查。

需要注意的是，细菌学检测（涂片、培养
及核酸检测）没有进一步确诊价值，仅起协助或支持诊断的作用[1,2,5]。

近期无破伤风被动免疫制剂注射史的患者，如果破伤风抗体检测阳性，有助于除外诊断[5]。

三、非新生儿破伤风的免疫预防
1．免疫规划及其对人群易感性的影响：
破伤风免疫接种的目的是（1）达到全球消除母婴破伤风的目标；（2）通过达到和维持6剂次含破伤风类毒素疫苗（tetanus toxoid containing vaccines，TTCV）高覆盖率确保所有人获得破伤风的终身保护。

为此，WHO推荐了不同年龄人群的TTCV免疫接种程序[6]。

TTCV的广泛应用改变了破伤风发病年龄等分布特征。

在疫苗接种率很高的发达国家，破伤风主要出现在老年人，其中多数为未接种过疫苗或接种剂次不足的老年人。

其他发病人群包括因为宗教等原因拒绝接种疫苗或注射毒品者。

血清学调查也显示，破伤风易感染人群为老年人、国外出生者以及反对疫苗者。

进入21世纪后，全球破伤风基本情况的变化，即新生儿和低龄儿童破伤风逐年减少，而大龄儿童和成年人的破生风负担持续加重[1]。

2．我国疫苗免疫规划推荐破伤风疫苗接种5剂次：
3、4、5月龄进行3剂次基础免疫，18~24月龄、4~6岁分别加强免疫2剂次。

我国研究数据也揭示出破伤风易感性和发病成人化的现象。

北京市昌平区不同年龄组破伤风抗体水平调查结果显示，15岁以下各组抗体阳性率均在90.00%以上，40岁以上组抗体阳性率仅50.00%左右[7]。

2015—2017年桂林市报告破伤风病例69例，除1例新生儿破伤风外，40岁以上为主要发病人群（94.20%），年龄分布19~92岁（中位数62岁）[8]。

结合国情，外伤后破伤风疫苗和被动免疫制剂使用指南（2019年版）也列出了≥6岁儿童及成人TTCV免疫接种程序，并指出潜在外伤高危人群，如军人、警察、军校和警校等院校在校学生、建筑工人、野外工程作业人员（石油、电力、铁路等）及厨师等，如既往无破伤风免疫史建议尽早完成暴露前免疫[5]。

3．外伤后破伤风的免疫预防：
外伤后破伤风是非新生儿破伤风的主要类型。

由于TTCV的广泛使用导致人群对破伤风易感性分布明显改变，创伤后破伤风免疫制剂的使用已经发生变化，尤其大量减少了破伤风被动免疫制剂的使用，包括破伤风抗毒素（tetanus antitoxin, TAT）、马破伤风免疫球蛋白和破伤风人免疫球蛋白（human tetanus immunoglobulin，HTIG）。

减少使用被动免疫制剂，就可以减少相应的不良反应，尤其TAT引起的过敏，甚至致死等不良反应。

根据指南[5]，创伤后预防破伤风的处置中，需要正确使用TTCV 的情况远比需要TAT或HTIG的情况更常见，对预防破伤风也更为重要。

但目前我国临床上遵循指南的情况却极少，更多时候是依据经验和传统使用被动免疫制剂。

现实中，医院包括儿童医院只供应被动免疫制剂，根本就没有破伤风类毒素主动免疫制剂供应的现象极其普遍。

我国TAT每年用量为4 000万~5 000万支，2016年TIG批签发数也达到了377万人份[9]。

这提示创伤后破伤风预防处置中，免疫制剂使用极不规范，亟需改变。

破伤风预防的医学处理措施包括清除异物、清创术去除坏死组织、切开引流和冲洗，以预防或消除厌氧环境及细菌污染。

选用免疫制剂之前，应了解患者TTCV免疫史，注意先前接种剂次以及最后一次接种至今的时间间隔，同时结合伤口的性质决定是否使用TTCV和被动免疫制剂[4,5]，具体决策可参见相关指南[5]。

但要注意，询问的接种史常常并不准确[1]，我国医疗记录中的疫苗接种史常不准确，又无法查及居民疫苗接种准确信息，更需准确评估疫苗接种情况。

国外曾有机构评价了快速免疫色谱法鉴定血清破伤风抗毒素水平高于100 U/L的性能，结果表明尽管通过检测可以减少过度治疗或治疗不足的数量，但性价比受到质疑。

考虑到在采取适当预防措施的临床实践过程中，主要存在的问题是医生对指南并不熟悉，且有忽视指南的趋势。

因此，在靠即时检测破伤风抗体来降低成本之前，需要大力度对医护人员进行教育，以提高整体预防措施的实施能力[1]。

我国国情有所不同，如果能快速评估伤者破伤风免疫水平，结合免疫接种史，可能为临床医生决策提供证据，从而有利于减少被动免疫制剂的使用。

最后需要强调的是，没有证据表明抗生素预防破伤风的效果优于或等同于抗
毒素。

就破伤风预防本身而言，不建议使用抗微生物药物，而应该观察伤口感染情况，一旦发生感染，立即采取治疗措施[1]。