措施、保证受试者用药安全
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2.创新药物的基本要求
稳定
质控 安全
有效
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意
义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途
径和手段2020/11/14
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3、20世纪重大药害事件
甘 汞： 汞中毒
死亡585人
醋 酸 铊： 铊中毒
心 得 宁： 眼-皮肤-粘膜综合征， 受害2257人
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4、已审批药物的副作用与从市场撤出举例 （1990-）
年份
药物
适应症/分类
1991 Enkald恩卡尼 上市４年 抗心律失常药物
副作用 作用于心血管，突然死亡
1992 Temafloxacin替马沙星
1998 Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium)
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第二章、毒理学研究
一、毒理学研究的意义 二、毒理学研究的内容及方法 三、急性毒性研究 四、长期毒性研究 五、其他毒性研究 六、特殊毒性研究 七、毒代动力学研究
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一、毒理学研究的意义
1、毒理学研究简介 2、创新药物的基本要求 3、20世纪重大药害事件 4、已审批药物的副作用与从市场撤出举例 5、安全性因素对药物研发的影响
临床前研究结果评估：
利－是指药效或疗效，弊－是指毒性或毒副作用
毒性特点：（主要症状、毒性大小、靶器官、可逆性）
安全范围：（LD50/ED50、LOAEL、NOAEL）
LOAEL(lowest-observed-adverse-effect-level )出现副反应的最小剂量 NOAEL（No Observed Adverse Effect Level）无可见有害作用水平
抗生素 喹诺酮抗生素 抗组胺药 轮状病毒疫苗
治疗Ⅱ型糖尿病药 烧心 过敏性胃肠综合症
调节血脂药 降低胆固醇
肝/肾损伤 QT间期延长（致死） 药物相互作用
肠梗阻
肝损伤 心律不齐/致死 缺血性结肠炎
出血性休克
横纹肌溶解/致死
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5、安全性因素对药物研发的影响
药物撤出市场的原因 人体药代试验不恰当 临床缺乏疗效 动物毒性试验 人体副作用 经济因素 其他
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(二)药理研究
主要药效学 二种模型 量效关系 指标客观 阳性对照 空白对照 时效关系
临床给药途径 二种动物 体外试验至少重复3次 作用机理 (全新药)
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(三) 毒理学研究
一般药理 三个剂量 临床途径 时效变化 神经系统 心血管系统 呼吸系统
药代动力学 三个剂量 二种动物 临床途径 8～12个采样点 药动学基本参数 方法学考证 分布排泄
死亡1万人
氨基比林： 粒细胞缺乏症 死亡2082人
磺 胺 酏： 肝肾损害
死亡107人
非那西丁： 肾损害、溶血 死亡500人
碘二乙基锡： 神经毒性、脑炎、失明 死亡110人
反 应 停： 海豹样畸形儿10000多 死亡5000人
异丙肾气雾剂：严重心律失常、心衰， 死亡3500人
氯碘喹啉： 骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%
单次给药毒性试验（急性毒性试验） 重复给药毒性试验（长期毒性试验） 遗传毒性试验 生殖毒性试验 安全性药理学试验（一般药理学） 致癌性试验 药物依赖性试验 特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等 免疫原性试验 毒代动力学实验
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3、新药临床前安全性评价的利弊权衡
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毒理学研究
全身用药毒性
局部用药毒性
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发现毒理学
一般毒性
遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
特殊毒性
致癌性
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现率 39 30 11 10 5 5
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二、毒理学研究的内容及方法
1、GLP－国际上安全性研究实验室共同遵循的规范 2、临床前药物安全性评价的主要内容 3、新药临床前安全性评价的利弊权衡 4、新药临床安全性再评价的目的 5、新药临床试验安全性评价的局限性 6、2007年10大药物不良反应事件回顾 7、药物临床安全性再评价主要内容 8、新药临床阶段安全性评价利弊权衡 9、药物上市后再评价的目的 10、药物上市后风险的主要来源 11、药物的毒副作用与从市场撤出举例
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1、GLP－国际上安全性研究 实验室共同遵循的规范
1. 提高药品非临床研究的质量； 2. 确保实验资料的真实性、完整性和可靠性； 3. 提高科学数据的质量和有效性，促进实验数据的国家
间相互认可； 4. 保证人民用药安全，为人类健康服务。
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2、临床前药物安全性评价的主要内容
急性毒性 毒性症状 LD50，二种动物 二种途径 长期毒性 三个剂量 临床途径 空白对照，动态观察 中毒症状 中毒剂量 动物选择 指标
测定 二种动物 靶 器 官 安全剂量 毒性性质 病理描述 病理照片 统计处理 毒代动力学 三个剂量 6-8点 主要毒代参数 AUC Cmax Tmax 特殊毒性 遗传 生殖 致癌性 局部毒性 过敏 刺激 光毒 溶血 免疫毒性 (生物制品) 依 赖 性 作用于CNS药物
1999
Tronan严格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏 Rotashield
2000 Renzulin Propulsid Lotonex
2001 Phenylpropanolamine b2a0y2c0h/l1o1r/14
抗菌类药
降血压药/钙通道抑制剂 止痛药
肾损伤
致死性相互作用（抑制肝酶） 肝损伤
新药研发中药理毒理研究内容与 要求
第一章 新药评价内容
(一) 药学研究与评价
(二)临床前药理研究
(三) 临床前毒理学研究 (四）临床研究与评价
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(一) 药学研究与评价
名称 结构或组份 理化性质 原料药生产工艺 制剂处方及工艺 定性鉴别 含量测定 杂质检查 原料药和制剂的稳定性 质量标准草案和起草说明 包装材料和容器的选择依据及质量标准