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端粒缩短诱导体内细胞变老 Yang et al. 提到体外培养的人肾上腺皮质细胞的
复制能力可作为检测供体年龄的一个指标 从肾上腺组织取出培养的细胞的总的复制能力与
供体年龄的相关程度很高，随年龄增大而下降
胎儿细胞群体倍增50次 年纪较大的人的细胞分裂次数下降 用限制性内切酶得到的端粒片段由胎儿细胞中的12kb下 降到年老个体中的7 kb—纤维原细胞。
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p53 – 基因调控蛋白 – 促进使细胞周期停滞的基因转录 – 使防止细胞衰老的信号通路失活 – 几乎所有癌症中都出现该基因缺失
pRb/P16 – 肿瘤抑制因子 – 完整的信号通路预防癌症产生 – 当DNA 3’ 端为单链形式时，与其同源序列结合， 激活p53 和pRb信号通路，并与TRF2一起诱导细 胞凋亡。 (Li et al.)
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1. 衰老
① 衰老是一种复杂的生命现象 ② 复制性衰老 和端粒 ③ 由活性氧基团引起的衰老 (ROS) ④ 遗传差错与细胞凋亡 ⑤ 衰老的表观调控 ⑥ 衰老的进化理论 ⑦ 衰老有关的信号通路
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细胞衰老引发的疑问:
1. 细胞衰老是生物发育过程中去除多余细胞的 必然结果吗？
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复制性衰老
• 复制性衰老是指染色体末端的端粒不断缩 短的过程
• 关键是缩短的端粒激活细胞周期检验点 • 永久性的细胞周期停滞导致细胞周期检验
点激活，这与双链断裂激活细胞周期检验 点类似。 • 细胞代谢旺盛但不能分裂，与静止期细胞 不同
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一些研究结果证明有丝分裂后的组织中线粒 体产生的ROS的比率可以解释一些动物寿命 长短的不同，特别是哺乳动物之间，以及鸟 类和哺乳动物之间。
然而，也有实验结果对ROS学说质疑。
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遗传学在衰老中的作用
遗传学在决定寿命方面发挥的作用是复杂的且相互 矛盾的。尽管发现寿命并不一定代代相传，一些遗 传变异的产生明显影响哺乳动物和无脊椎动物的寿 命，它们对衰老有关的疾病和生物的生命期都会产 生积极和消极的影响。
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形态
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端粒的结构
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• 芽殖酵母 • 哺乳动物 • 裂殖酵母
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端粒酶机制可防止细胞衰老并预防细胞衰老 引发的机能紊乱。
端粒酶包括一个催化亚基，TERT，一条 RNA链以及很多端粒或端粒酶相关蛋白，包 括TRF-1, TRF-2 ， TEP-1。已经确知的端粒 酶的功能是把一个六碱基重复的DNA重复片 段加在染色体末端。端粒酶的这种活性可以
第11章
细胞衰老和凋亡
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细胞衰老和凋亡（又称细胞程序性死亡, PCD ） 是两种常见的生物学现象。
细胞凋亡导致细胞死亡和自我更新；而处于 衰老过程中的细胞还可生存一小段时间（但 无法维持它们正常的生理功能）。衰老和凋 亡是发育过程中很重要的生理功能。
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1. 衰老 2. 凋亡 3. 衰老和凋亡之间的联系
在人类和老鼠中，年龄越大，DNA突变和染色体 异常出现越多。
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衰老相关基因
关键调控蛋白 p53, p21, pRb, TRF1, TRF2
p21 •检验点调控关键蛋白，与p16类似 •可被p53转录激活 •在癌症预防过程中，缺少p21的细胞周期不受 限制，癌变
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群体倍增(PDs) 50次后的较老细胞
Hayflick 界限
Hayflick界限. 1961年，Hayflick 和细胞经历 三次表型变化
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几种衰老有关的理论
➢ 复制性衰老和端粒缩短 ➢ 线粒体变化 ➢ 活性氧基团 ➢ 衰老进程与凋亡 ➢ 衰老的表观调控
保护染色体末端不受伤害，并抑制由损伤 DNA产生的凋亡信号。
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端粒
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端粒的机能障碍导致癌症
Oxidative stress
X-rays UV
Telomere dysfunction
DNA damage
Others Oxidative stress
Stem Cell
·线粒体基因组结构和表达水平变化 ·细胞色素氧化酶C活性改变
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T414G 突变
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活性氧基团引起的衰老 (ROS)
ROS 可能产生于 ● 外源性因素，比如紫外线 (UV) 和离子辐射 ● 很多内源性因素
已经发现随着年龄的增长积累了很多类型的氧化损伤， 自由基理论因此认为衰老是由ROS产生的损伤引起 的。 (reviewed at length in Beckman and Ames, 1998).
➢ 端粒“脱帽”, ➢ DNA 损伤, ➢ 氧化应激, ➢ 致癌基因活化， ➢ 其它
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细胞衰老
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衰老可发生在个体，组织或器官，细胞 和分子水平
可引起衰老的因素： —内在因素 遗传因子 表观遗传因子 — 外源因素 环境因素
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群体倍增(PDs) 20次后的年轻细胞
2. 衰老机制有什么进化上的优势使其得以保留？ 3. 衰老是可以避免的吗？ 4. 癌细胞可以无限生长吗？ 5.为什么说细胞的衰老非常重要 ？ 6. 怎样把细胞衰老与个体变老过程中产生的疾
病联系起来？
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什么是衰老？
衰老是生物学最热门的研究领域之一。
衰老的最新定义为：一个细胞或一个个体生理机能 和代谢逐渐恶化的过程。这一过程在正常细胞应对 多种内源和外源压力时被激活。
p53 p19ARF
Inactivating mutations
癌症
Checkpoint activation
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Senescence or apoptosis
Accumulation During life
衰老
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线粒体衰老
“衰老的线粒体理论”得到很多研究者的认同 ▬线粒体DNA突变累积导致线粒体功能受损； ▬ 损伤的线粒体数量逐渐增多引起细胞衰老。